[发明专利]一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，尤其涉及一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用。

背景技术

伴随着世界上老龄人群持续的增加,老年痴呆患者的数量不断上升,研究与开发预防与治疗老年痴呆药己成为医药界的焦点问题. 抑制乙酰胆碱酯酶的活性可以明显改善和缓解病人的症状, 在过去的数十年中乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究不断发展并且也成功开发了一些乙酰胆碱脂酶的抑制剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂是FDA唯一允许作为治疗老年痴呆症的药物,有4种药物获得FDA许可,分别为:T acrin (他克林 )Donepezil(多奈哌齐) 、Rivastigmine(利斯的明)、Galantamine(加兰他敏),上述4种应用于临床的AChE抑制剂大多存在半衰期短、较严重的外周胆碱能系统副作用等缺点,不利于患者长期服用。从天然产物中寻找和发现新的乙酰胆碱脂酶抑制剂是现在研究的热点。

药根碱是从黄连等中药材中提取得到的一种天然异喹啉生物碱，具有显著的生理活性，促进胃肠动力作用，降血糖作用，药根碱对肾上腺素a受体的阻断作用，清除自由基和抗氧化性，抗菌、消炎、抗疟作用，抗HIV、抗诱变、细胞毒活性等多种生理活性，,有关药根碱及其衍生物对乙酰胆碱脂酶的抑制活性未见报道，我们提出一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用。

发明内容

本发明提出了一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用。本发明提出的一种药根碱衍生物，包括取代衍生物I和II；

I的结构式为；

II的结构式为；

其中通式I中的 R1为2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5- 二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯或3，5-二氯；

其中通式II中n为2-12；

R2为1，2，4-三唑-1-基、咪唑-1-基、-N（CH₃)₂、 哌嗪基、N-甲基哌嗪基、-N（CH₃)₂、哌啶基 、吗啡啉基。

本发明还提出一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

S1、取代衍生物I的制备：提供

以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将通式III所示的化合物与1，2，4三唑在温度20～60℃、碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，制得通式IV所示的中间体；再以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体IV与结构式如V所示的化合物在温度90～120℃反应，即制得取代衍生物I；

S2、取代衍生物II的制备：提供

；

以乙腈或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将结构式如V所示的化合物与S2中VI 所示的化合物在温度70～80℃反应，制得通式VII所示的中间体；再以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或 N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与1，2，4-三唑、咪唑、哌嗪、N-甲基哌嗪、 HN（CH3)2，哌啶 、吗啡啉 在温度20～80℃，碳酸钾碱性条件下反应，即制得通式II所示的药根碱衍生物。

本发明还提出一种药根碱衍生物的一种可接受的盐，其制备方法采用以下步骤：以40～80℃的甲醇或者乙醇溶剂，将通式I、II所示的药根碱衍生物与AgCl反应，即制得可接受的药根碱衍生物盐酸盐。

在本发明中，通式III 所示的化合物与1，2，4三唑与碳酸钾或氢化钠的投料摩尔比为1:0.5～1: 1.4～3；通式 IV所示的中间体与结构式如V所示的化合物的投料摩尔比为1:0.9～1.3；中结构式如V所示的化合物与通式VI所示的化合物的投料摩尔比为1:2～4；通式 VII所示的中间体与1，2，4-三唑、咪唑、哌嗪、N-甲基哌嗪、 HN（CH₃)₂，哌啶 、吗啡啉 和碳酸钾或氢化钠的摩尔比为1:1.2～1.5:2.0～2.4；通式I或II与AgCl的投料比为1:1.1～1.2。

本发明还提出一种药根碱衍生物盐酸盐的应用，通式I、II药根碱衍生物用于治疗老年痴呆其作用机制为对AChE酶的抑制。