[发明专利]一种美登素酯的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种美登素酯的制备方法及其中间体，具体涉及美登素酯C-3酯的制备方法及其中间体。

背景技术

目前美登醇与羧酸在DCC/ZnCl₂下直接缩合的方法具有产率低和重复性差等缺点。而且当使用手性氨基酸如N-甲基-L-丙氨酸衍生物和美登醇缩合时，侧链氨基酸手性中心完全消旋，得到1:1的R-和S-氨基酸羧酸酯，导致一般只能得到不到30％产率的预期产物，而且分离非对映异构体的混合物非常困难。(参考文献US4137230；4260608；US5208020；US5416064；US6333410；Chem.Pharm.Bull.,32,3441-3451；J.Med.Chem.49,4392-4408)。

此外，中国专利CN201310081867.X报道了美登醇和羧酸在DIC/Sc(OTf)₃/DMAP条件下的缩合，消旋体的收率为90.5％，经手性制备，异构体收率分别46％和43.1％，但侧链氨基酸手性中心同样完全消旋，得到的是两个非对映异构体的混合物。

制备美登醇C-3酯的另外一种方法是美登醇先与Li(HMDS),Na(HMDS),K(HMDS),Zn(HMDS)₂等碱反应生成美登醇负离子，然后与活化的羧酸化合物如酸酐和酰氟反应。但是，羧酸转化为活性酸酐和酰氟中间体往往不稳定，反应需要在低温下进行，而且实验操作也比较复杂，重复性较差。而且当使用手性氨基酸如N-甲基-L-丙氨酸衍生物和美登醇缩合时，侧链氨基酸手性中心有约5％发生消旋，异构体混合物的分离纯化同样比较困难(US20060167245)。

因此，开发一种简单高效的美登醇C3-酯的制备方法具有十分重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中美登素酯的制备方法反应条件苛刻、合成步骤繁琐、反应转化率低、反应过程中消旋化严重、产率低、后处理困难、得到的产品纯度差、生产成本高、不适合放大实验、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种美登素酯的制备方法及其中间体。本发明的制备方法反应条件温和、合成步骤简单、反应转化率高、反应过程中未观察到消旋现象、产率高、后处理简单、得到的产品纯度高、生产成本低，可以放大量反应、适合于工业化生产，制得的美登醇C3-酯可用于制备DM1,DM4等(见J.Med.Chem,2006,49,4392-4408)。

本发明提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将化合物Ia与RCOOR’进行酯交换反应，得到如式I所示的化合物即可；

其中，X为氢或卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氯)；

Y为氢、C₁-C₆烷基(例如甲基)、C₃-C₆环烷基、苄基或-C(＝O)R⁵；R⁵为C₁-C₆烷基或苄基；

R¹为氢或C₁-C₆烷基(例如甲基)；

R²为氢或C₁-C₆烷基；

R³为甲基、-CH₂OH或-CH₂OR¹⁷；

R⁴为羟基、-OR¹⁷或巯基；

所述的R³和R⁴中，所述的R¹⁷独立地为羟基保护基(所述的羟基保护基可为该类酯交换反应中常规的羟基保护基，包括但不限于硅基、酰基或氧杂烷基和氧杂环烷基，例如三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、乙酰基、苯甲酰基、)；