[发明专利]一种富勒烯衍生物及其制备方法和其在化疗保护中的应用

说明书

本发明公开了一种带有羟基和水溶性氨基酸的富勒烯衍生物，该衍生物具有良好的生物相容性，并保持了富勒烯分子的高效清除自由基的特点，能用作自由基清除剂或抗氧化剂。本发明的富勒烯衍生物在分子间相互作用下可聚集成较大尺寸的颗粒，可非特异性的富集到肝脏、心脏等目标靶器官中，并因颗粒尺寸大于肾小球滤过膜的孔径，而不会被肾滤过，可在体内长时间循环，具有长效作用。

技术领域

本发明涉及一种富勒烯衍生物及其制备方法和应用，尤其涉及一种具有自由基清除活性的富勒烯衍生物，属于生物医药领域。

背景技术

自由基指外层轨道含有未配对电子的基团。自由基具有高度的化学活性，是动物体生命活动中多种生化反应的中间代谢产物。自由基是机体有效的防御系统，但自由基产生过多，会通过攻击生命大分子物质及各种细胞器，引起细胞膜的脂质过氧化，蛋白质和核酸的变性等，造成机体在分子水平、细胞水平以及组织器官水平的各种损伤。目前已知，许多病理过程都与体内过多的自由基密切相关，如衰老、心血管疾病、癌症、帕金森病与阿尔茨海默病、糖尿病、缺血再灌注损伤等。

此外，很多体外的化学物质进入体内后，在机体代谢过程中，会产生大量自由基，或者干扰体内自由基的清除而导致自由基积累，从而通过自由基造成对机体的损伤。典型的化学物质包括各种化疗药物，例如阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、环磷酰胺等；化学试剂，例如四氯化碳、酒精等。另外，电离辐射也会给生物体带来大量的自由基，经由自由基对生物体产生损伤。

近年来，恶性肿瘤的发病率不断上升，其已成为全球最大的公共卫生问题之一，极大地威胁到了人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。我国作为发展中大国，承受着更大的疾病负担，恶性肿瘤的发病人数以及死亡人数也在持续增加。目前化疗和放疗仍为恶性肿瘤的主要治疗手段，例如60％-80％的乳腺癌、子宫癌患者还必须使用化疗药物来维持生命。几乎所有的化疗药物均可引起肝功能损害，轻者可出现肝功能异常，患者可出现肝区不适，甚至可导致中毒性肝炎。部分化疗药物还可产生心脏毒性，损害心肌细胞，使患者出现心慌、心悸、胸闷、心前区不适、气短等症状，甚至出现心力衰竭。放疗也会引发体内自由基的大量产生。目前已知，化疗和放疗的很多副作用与活性氧自由基作用机理密切相关。临床治疗中为了增加活性氧自由基的数量，采用了扩张血管、提高血氧含量等增效手段以增加对肿瘤细胞的杀伤力。但在提高肿瘤杀伤作用的同时，也加大了对机体正常器官的损害。

医学界对抗氧化剂在疾病的保护性治疗上给予了越来越多的关注和实践，积极寻找和开发清除自由基的药物，包括，抗衰老；联合治疗药物改善心血管疾病、缺血再灌注损伤等等的病理改变的程度；在使用化疗药物或放疗时联合抗氧化剂，减轻化疗或放疗的脏器损伤等副反应。目前已知的抗氧化剂，如维生素E、维生素C、N-乙酰半胱氨酸、天然化合物等，抗氧化效果并不是那么理想。

因此，仍然需要寻找有效的自由基清除剂，改善与自由基关联的病理病变，包括能用于预防和/或修复化疗药物或放疗引起的器官损伤等。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种富勒烯衍生物，所述富勒烯衍生物是经羟基和氨基酸修饰的水溶性富勒烯衍生物。

本发明的目的之二是提供一种上述富勒烯衍生物的制备方法。

本发明的目的之三是提供上述富勒烯衍生物的应用，其可以用于清除自由基。

本发明的技术方案如下：

一种富勒烯衍生物，其平均分子式为C_2n(OH)_x(AA)_y；其中，n为整数，20≤n≤50；0x≤30；0y≤18；其中，OH代表羟基，AA代表水溶性氨基酸；羟基和水溶性氨基酸均连接于富勒烯上。

优选地，所述分子式中，28≤n≤40；进一步优选，30≤n≤37；更优选n为30或35。

优选地，所述分子式中5≤x≤20；进一步优选，7≤x≤15。