[发明专利]醋酸格拉替雷中间体的制备工艺

说明书

本发明提供了醋酸格拉替雷中间体的制备工艺，它包括如下操作：分别取各种中间体的氨基酸起始原料，与N,N'‑羰基二咪唑(CDI)发生反应，分别生成各种内酸酐中间体。本制备工艺方法简便，易于纯化，工艺稳定，质量可控，不造成环境污染，适合于工业大生产，并且这些内酸酐中间体没有氯离子的残留。

技术领域

本发明涉及醋酸格拉替雷中间体的制备工艺，属于化学合成与生产领域。

背景技术

醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate)是一种由以色列药厂TEVA公司研制的合成多肽类药物，以L-丙氨酸、L-谷氨酸-γ-苄酯、L-ε-三氟乙酰基-赖氨酸、L-酪氨酸的N-内酸酐(NCA)(式1-4)为中间体，聚合而形成的多肽药物。

当前，NCA系列的化合物是用相对应的氨基酸和光气或三光气制备而成。光气为高毒性气体，而三光气制备NCA时也会产生光气，容易造成环境污染；同时，不管是使用光气，还是三光气，制备得到的NCA中都含有较高的氯离子残留，而较高的氯离子含量会严重影响醋酸格拉替雷的产品质量，需要采用复杂的工艺来去除氯离子。

目前，急需要一种安全性高、环境污染小、且不会对NCA中间体造成氯离子残留的新制备方法。

发明内容

基于上述问题，本发明实际提供了一种与现有的醋酸格拉替雷NCA中间体合成方法不同，且相对更安全、环境污染小的制备工艺。

马英改等使用N,N'-羰基二咪唑为环合剂，促使N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸反应生成NCAs。该方法的反应温度为-5～0℃，同时，该反应方法在以需要CDI为环合剂时，需要加入三乙胺作为活化剂来促进反应。但目前，还未见将上述反应用于醋酸格拉替雷中间体的制备。

本发明在前期预试验中发现，若直接使用上述反应工艺，无法获得目标产物。在对实验条件等进行多次试验后，惊讶地发现，单纯大幅度提高反应温度就能够解决上述问题，但是，如果不提高温度，则无论是如何调整反应溶剂、反应物用量等条件，都无法解决上述问题。具体地，本发明提供了醋酸格拉替雷中间体的制备工艺，它包括如下操作：

分别取L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸-γ-苄酯或L-ε-三氟乙酰基-赖氨酸，与N,N'-羰基二咪唑(CDI)在加热条件下发生反应，分别生成L-丙氨酸-N-环内酸酐、5-苄酯N-羧基环内酸酐、N-(4-(2,5-二氧代-4-恶唑烷基)丁基)-2,2,2-三氟乙酰胺或(4S)-4-[(4-羟基苯基)甲基]-2,5-恶唑烷二酮。

本发明所述“加热条件”，是相对于室温而言，当反应温度大于室温即满足本发明所述的加热条件。

本发明所述“室温”，是指20±5℃。

本发明一个具体实施方式中，使用的反应温度为50～85℃。

本发明可以采用“加热”的常规反应方式，如回流、温浸等。

本发明一个具体实施方式中，反应溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的至少一种。

本发明一个具体实施方式中发现，使用乙酸乙酯或乙腈作为反应溶剂时，目标化合物的收率低于四氢呋喃作为反应溶剂。

本发明一个具体实施方式中，使用四氢呋喃作为反应溶剂时，反应温度可以选自50～70℃。

本发明一个具体实施方式中，N,N'-羰基二咪唑的摩尔用量大于或等于氨基酸，例如氨基酸与N,N'-羰基二咪唑的摩尔用量比可以是1：1、1：2、1：3等等。当然，随着N,N'-羰基二咪唑用量的增加，未反应的N,N'-羰基二咪唑就会越多，不利于成本的节约。在保证反应完全的基础上，本发明可以使用氨基酸与N,N'-羰基二咪唑的摩尔用量比为1：(1～1.5)。