[发明专利]一种D-氨基酸氧化酶抑制剂及其制法和应用

说明书

本发明提供了一种新型D‑氨基酸氧化酶抑制剂及其制法和应用，具体地，本发明公开了一类如式A所示的3‑羟基‑3,4‑二氢喹唑啉‑2(1H)‑酮类化合物及其衍生物，制备方法和作为D‑氨基酸氧化酶(DAAO)抑制剂的用途。本发明化合物表现出很好的镇痛和阻断吗啡镇痛耐受作用，有作为镇痛、治疗阿片药物耐受和抗精神分裂症的应用价值。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一类结构新颖的D-氨基酸氧化酶抑制剂3-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮类化合物及其衍生物，该类化合物的制备方法以及针对D-氨基酸氧化酶的体外抑制活性。

背景技术

D-氨基酸氧化酶(D-amino acid oxidase：DAAO，EC1.4.3.3)是一种以黄素腺嘌呤(FAD)为辅基的黄素蛋白酶，机体内代谢D-氨基酸生成相应的酮酸、氨和过氧化氢。D-丝氨酸可以激活中枢神经系统中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的甘氨酸位点，使后者的钙离子通道开放，实现神经兴奋的传递[H Wolosker,et al,Proc Natl Acad Sci,1999,96,13409-13414；H Wolosker,et al,Proc Natl Acad Sci,1999,96,721-725]，同时，D-丝氨酸可以在肾脏中被DAAO代谢。因此，抑制DAAO可使D-丝氨酸选择性地转运到脑部，上调中枢内的D-丝氨酸水平，兴奋NMDA受体，进而起到调节兴奋传导的功能。临床前研究已经证实，D-丝氨酸或DAAO抑制剂与传统的多巴胺受体(DA受体)拮抗剂联合给药能够显著提高后者的疗效，明显改善精神分裂患者阳性、阴性及认知症状[T Adage,et al,EurNeuropsychopharmacol,2008,18,200-214]，同时使用DAAO抑制剂还可以减缓D-丝氨酸引起的肾毒性和神经毒性。DAAO与疼痛也有一定的关系。2007年Yoshikawa等人报道了D-丝氨酸增强了吗啡的镇痛作用[M Yoshikawa,et al,Eur J Pharmacol,2007,565,1-3,89-97]。此后数年，国内外多家研究单位相继报道了DAAO与疼痛关联的证据[LS Miraucourt,etal,Pain,2011,152,1340-1348；K Wake,Neurosci Lett,2001,5,25-28；B Ying,BiochemBiophys Res Commun,2006,340,1264-1272；R Sethuraman,et al,Mini-Rev Med Chem,2009,9,7,813-819]。

本发明所示化合物3-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮是结构全新的DAAO抑制剂，其合成路线易于操作，重现性好，产率高。

发明内容

本发明的目在于提供一种新型D-氨基酸氧化酶抑制剂及其制备方法和用途。

本发明的第一方面提供了一种如式A所示的化合物，或其药学上可接受的盐，

其中：

X＝C，或X与R₄共同构成N；

当X为C时，

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自下组：H、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、C1～C6脂肪烃基、C1～C6脂肪烃氧基、C1～C6脂肪烃基酰基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃氧基、(杂)芳基取代的C1～C4脂肪烃基酰基；

R₅为H、C1～C8脂肪烃基、(杂)芳基取代的C1～C8烃基、C1～C8脂肪烃基酰基、(杂)芳基取代的C1～C8脂肪烃基酰基；

当X与R₄共同构成N时，