[发明专利]一种新型多巴胺D3受体选择性配体的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体是一种新型多巴胺D3受体选择性配体的制备方法及其应用。

背景技术

多巴胺为儿茶酚胺类神经递质，通过神经突触传递至多巴胺受体，激活下游信号通路而发挥调节运动、认知、情感等生理功能的作用。根据功能和结构，多巴胺受体主要分为两类，D1类和D2类。D1类包括D1受体和D5受体，主要与Gs偶联而激活腺苷酸环化酶和第二信使；D2类包括D2受体、D2受体和D4受体，抑制腺苷酸环化酶和第二信使。D2受体主要分布在龋齿类和灵长类动物的尾状壳核和伏隔核，在其他部位的分布降低，这些区域主要跟运动功能相关。相比D2受体的分布，D3受体在相应区域的分布密度相对较低，但D3受体在腹侧苍白球、黑质、丘脑和松果体缰的分布远高于D2受体，而在背侧纹状体只有D3受体分布而无D2受体分布^]，而这些区域与认知、情感息息相关。因此，D3受体与多种神经精神病密切相关，比如帕金森病、性功能障碍、精神分裂症、药物依赖及药物成瘾。D2类中D2受体和D3受体具有非常高的相似性和同源性，因而临床常用的抗精神病药物对D2R和D3R具有很低的选择性，因此，这些药物会存在一定的副作用，比如锥体外系反应、高泌乳素血症等。抗帕金森药物也是因为对D2R和D3R选择性较低，表现出恶心、呕吐、精神紊乱和姿势性低血压等副作用。

D3受体选择性配体不会产生上述不良反应，且选择性配体通过介导脑源性神经营养因子起到神经保护和神经再生功能。在精神分裂症患者脑内发现中脑边缘系统的多巴胺D3受体表达水平上调，因此D3受体选择性抑制剂有望改善和治疗精神分裂症的阳性症状，且不会带来典型D2受体抑制剂的锥体外系反应。D3受体的抑制剂能够介导额叶皮层乙酰胆碱的释放，因此，有利于调节注意力、工作和社会记忆力，即改善阴性精神分裂症。临床前试验表明：D3受体选择性抑制剂S333138在抗精神病的有效剂量范围内没有发现强制性昏厥副作用。更重要的是，相比非选择性的配体，D3受体选择性配体并未发现药物依赖和药物成瘾的特性。D3受体是降低可卡因成瘾性、有效治疗阿片、尼古丁和乙醇依赖性的靶标。

PD患者的尸检发现基底神经节的D3R水平下调45％，而D2R水平只下调15-25％；服用非抗PD药物，D3R的水平下调48％，而服用抗PD药物，D3R水平上调25％。因此，D3受体选择性激动剂已成为治疗帕金森的新策略，且D3R的选择性激动剂能减轻左旋多巴胺造成的运动障碍，且长期服用D3R选择性激动剂可以降低PD的运动障碍。基因敲除D3受体导致长期的抑郁和焦虑症状，这也说明D3受体激动剂有助于治疗焦虑和抑郁。

目前临床和市面用药缺乏高选择性的多巴胺D3R配体，sigma-aldrich和selleck等分子库也缺乏高选择性D3R的配体，严重阻碍了多巴胺D3受体的分布和功能的研究。因此，D3受体高选择性配体是研究多巴胺D3受体功能，及其相关神经性疾病病因的分子探针。

对于D3受体选择性配体的研究，不仅学术界百家争鸣，而且各大制药巨头也纷纷进军该领域。葛兰素史克研究的氮杂[3,1,0]双环己烷，巴斯夫和雅培研究的(哌嗪)吡啶取代的苯磺酰胺，罗氏研究的哌啶哌嗪、苯(吡啶)并异唑哌嗪，辉瑞制药的苯代吗啉类，皮尔法伯的苯并吡喃甲酰胺选择性均不高，更无功能性选择性^]。研究发现阿立哌唑同系物UNC0006、UNC9975和UNC9994选择性的介导多巴胺D2类受体β-arrestin信号通路，但对D2受体和D3受体信号通路的选择性较低。德国科学家发现邻二氮杂茂-3-甲醛肟化合物8b选择性的介导多巴胺受体的Gα蛋白信号通路，但同样对D2受体和D3受体的选择性较低。

多巴胺D3受体选择性配体有一类是4-苯基哌嗪-酰胺类化合物，引起亲脂性较高，所以水溶性和生物利用度较低。还有很多选择性配体是手性化合物，分离困难，生产成本高，难以进入工业化生产而进入临床。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型多巴胺D3受体选择性配体的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种新型多巴胺D3受体选择性配体的制备方法，包括下述步骤：

(1)将哌嗪类化合物、N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺、K₂CO₃和NaI溶于乙腈中，回流反应6-8小时，生成哌嗪-领苯二甲酰亚胺，反应式如下：