[发明专利]一种雷沙吉兰片剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种雷沙吉兰片剂及其制备方法。本发明的雷沙吉兰片剂含有雷沙吉兰药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料，所述的辅料包括填充剂和崩解剂。所述片剂是用0.1％～30％(质量浓度)的聚乙二醇水溶液作为浆进行湿法制粒，压片而得。本发明所制备的颗粒具有更好的流动性和可压性；所得产品具有更好的溶出特性和更好的长期稳定性，特别是明显地降低了具有基因毒性的杂质2‑Cl‑AAI的生成；且本发明处方简单，制备工艺操作简便，生产成本低，无需特殊设备，适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体设计一种雷沙吉兰片剂及其制备方法。

背景技术

帕金森病(PD)又称震颤麻痹，是继阿尔茨海默病后的第二大神经退行性疾病。病变部位在人脑的一个叫中脑的部位。该部位的黑质神经元细胞合成一种叫做“多巴胺”的神经递质，其神经纤维投射到大脑的其他一些区域，如纹状体等，对大脑的运动功能进行调控。当中脑黑质神经元变性死亡至80％以上时，大脑内的神经递质多巴胺便减少到不能维持调节神经系统的正常功能，便出现帕金森病的症状。帕金森病的病因可能涉及年龄老化、基因和环境因素等。

目前治疗帕金森病的药物有左旋多巴、DA受体激动剂、MAO-B抑制剂、COMT抑制剂等。自20世纪60年代以来左旋多巴始终是治疗帕金森病的主力军，左旋多巴虽然有其不可取代的优越性，但仅仅是作为DA的前体来补充DA含量，容易出现并发症。相对于左旋多巴，MAO-B抑制剂具有更好的安全性。而雷沙吉兰作为一种新颖、有效的、第二代选择性、不可逆转的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，其药理作用与第一代选择性的不可逆转的MAO-B抑制剂司来吉兰(该药目前已用于治疗帕金森症和老年痴呆，其透皮贴剂已用于治疗抑郁症。)相似，但其在体内对MAO-B的抑制作用更强，并且由于该药的代谢不同于司来吉兰，因而不会产生诸如司来吉兰代谢而引起的副作用如血压升高、心率增加、睡眠障碍和兴奋等。实验室动物模型中有确实证据表明此药能避免神经细胞因帕金森病引起的细胞凋亡。临床研究结果表明，雷沙吉兰不论是单独使用或与其他药物合用，耐受性及安全性皆良好，副作用小，常见副作用有头疼、恶心等；在长期治疗上，最常见的副作用为感染、意外受伤、恶心及关节痛等。

雷沙吉兰的化学名：(IR)-2，3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺，能单独有效治疗早期帕金森病，耐受性好，维持时间长，在帕金森病早期阶段用药可减缓本病的进展。雷沙吉兰与左旋多巴合用时，能显著缩短“关”状态的时间，并表现出良好的耐受性。其结构由式I表示：

雷沙吉兰是由Teva公司和Lundbeck公司共同开发的第二代选择性的、不可逆转的MAO-B抑制剂，可用于治疗帕金森症(PD)。该药于2005年1月第一次获准在以色列上市单独使用作为帕金森病(PD)早期治疗的一线用药，或与levodopa(左旋多巴)联合用药治疗中、重度帕金森病，商品名为AZILECT，随后该药于2005年2月获欧盟批准在欧洲上市，并已获得FDA的可批准函。此外，该药目前还在进行用于治疗老年痴呆(AD)、抑郁症、儿童多动症的临床研究。

WO2010085354公开了一种雷沙吉兰缓释制剂处方，通过混合雷沙吉兰碱、柠檬酸和/或苹果酸，与至少一种药学可接受辅料的芯，用一种耐酸的药学可接受的包衣包覆起来。该发明需要将雷沙吉兰制备成药芯，然后再利用耐酸材料包衣，其生产工艺复杂，过程控制严格，增加了工业化大生产的难度。

WO9626720公开了一种在口腔快速释放活性物质的雷沙吉兰固体分散剂型，它可提高单胺氧化酶B抑制剂的胃前吸收，使药物能在口腔黏膜、咽部和食道吸收，避免肝脏的首过效应。但其采用溶剂升华技术，需使用冷冻干燥设备，不仅能耗大，操作难度也大。

EP0436492公开了雷沙吉兰在治疗帕金森病、记忆障碍等方面疾病的应用，公开了雷沙吉兰以口服固体制剂、液体制剂、乳膏、透皮制剂等剂型给药均会起到一定作用。