[发明专利]维莫德吉及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了维莫德吉及其中间体的制备方法，即2‑氯‑N‑(4‑氯‑3‑(2‑吡啶基)苯基)‑4‑(甲基磺酰基)苯甲酰胺及其中间体的制备方法。本发明的方法是以2‑氯‑4‑甲砜基苯甲酸为起始原料制备得中间体2‑氯‑4‑甲砜基‑N‑(3‑(2‑吡啶基)苯基)苯甲酰胺，再经过氯代反应制备得2‑氯‑N‑(4‑氯‑3‑(2‑吡啶基)苯基)‑4‑(甲基磺酰基)苯甲酰胺。本发明涉及的制备方法具有操作简单、环境友好、不使用钯催化剂、收率高、纯度高等优点，而且原料价廉易得、反应条件对无水无氧等环境要求低，能够有效降低生产成本。

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体而言，本发明涉及维莫德吉及其中间体的制备方法即2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺及其中间体的制备方法。

背景技术

Hh信号通路在胚胎发育、组织形成时的细胞识别、增殖及成人中的干细胞维持、组织修复和再生等众多生理过程起到重要作用。

通常，成人中表达并不活泼。Hh信号通路的每一个关键成分的变化均可能导致通路的异常激活，诱导肿瘤的发生，已报道的有皮肤癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌等。Hedgehog信号通路的靶向抑制剂成为抗癌研究的热点。

维莫德吉(Vismodegib)的化学名称为2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，是由罗氏的基因技术公司(Genetech)开发的Hedgehog通路抑制剂，能够通过结合并抑制7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)，从而阻止信号传导。

2012年，美国食品与药品监督管理局批准其提前上市用于治疗反复发作局部晚期基底细胞癌或者无法用手术治疗或放射治疗的转移性基底细胞癌。这是有史以来第一个被批准用于治疗基底细胞癌的药物。

对于维莫德吉(Vismodegib)的制备，原研专利WO 2006028958公开的相关路线如下：

路线一：

路线二：

路线三：

路线四：

以上传统方法中最关键的2-苯基吡啶结构的合成，均使用钯催化的偶联反应。使用的钯试剂后处理不易除去，且使用正丁基锂、有机锡试剂等危险或剧毒的试剂。使用的偶联反应对无水无氧等环境要求高，不利于工业生产。利用苯乙酮与1,3-丙二胺经氧气氧化成吡啶环得到2-苯基吡啶的结构的新型方式没有报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种维莫德吉及其中间体的制备方法即2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备方法。

本发明的技术方案如下：

2-氯-N-(4-氯-3-(2-吡啶基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备方法，包括：

以式Ⅰ化合物为原料，制备式Ⅲ化合物；

然后，式Ⅲ化合物与1,3-丙二胺氧化成环得到式Ⅳ化合物；

最后，式Ⅳ化合物与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应得到式Ⅴ化合物；

其中，以间氨基苯乙酮与2-氯-4-甲砜基苯甲酸为起始原料，通过缩合反应，与1,3-丙二胺氧化成环反应制备式Ⅳ化合物；