[发明专利]盐酸考来维仑有关物质、用途及其制备方法和中间体

权利要求书

1.一种盐酸考来维仑有关物质的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：

式V化合物与HX在溶剂中进行脱保护反应，得到盐酸考来维仑有关物质；其中X为Cl或Br；

所述的制备方法进一步包含下述步骤：将式IV化合物与三甲胺进行三甲胺化反应，制得式V化合物；

所述的制备方法进一步包含下述步骤：将式III化合物和碘代试剂进行碘代反应，制得式IV化合物；

所述的制备方法进一步包含下述步骤：在缚酸剂存在下，将式II化合物和含有R₁基团的氨基保护试剂进行氨基保护反应，制得式III化合物；

所述的制备方法进一步包含下述步骤：在还原剂存在下，将式I化合物进行脱苄基反应，制得式II化合物；

所述的制备方法进一步包含下述步骤：在碱存在下，将苄胺、1-氯-6-溴己烷和化合物H进行取代反应，制得式I化合物；化合物H为1-氯-6-溴己烷或溴代正癸烷；

所述的式I化合物～式V化合物为：

其中，R₁为-Boc或-Cbz；R₂为-(CH₂)₉CH₃或-(CH₂)₆N⁺(CH₃)₃I^-；R₃为-(CH₂)₉CH₃或-(CH₂)₆I；R₄为-(CH₂)₉CH₃或-(CH₂)₆Cl；R₅为Bn；

所示的盐酸考来维仑有关物质为：

杂质B

杂质C。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护反应的溶剂为水、乙酸乙酯、乙醚和乙醇中的一种或多种；

和/或，所述脱保护反应的温度为-10～10℃；所述脱保护反应的时间为1～2小时。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三甲胺化反应的溶剂为乙酸乙酯、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种；

和/或，所述三甲胺化反应的温度为15-30℃，所述三甲胺化反应的时间为15-20小时。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碘代反应的碘代试剂为碘化钾和/或碘化钠；

和/或，所述碘代反应的溶剂为丙酮；

和/或，所述碘代反应的温度为回流温度，所述碘代反应的时间为15-20小时。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护反应的氨基保护试剂为(Boc)₂O或CbzCl；

和/或，所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；

和/或，所述氨基保护反应的溶剂为二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；

和/或，所述氨基保护反应的反应温度为15-30℃，所述氨基保护反应的时间为15-20小时。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将所述缚酸剂和氨基保护试剂在0℃下加入式II化合物和溶剂的混合物中，然后再升温至反应温度进行所述氨基保护反应。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱苄基反应的溶剂为甲醇；

和/或，所述还原剂为氢气；

和/或，所述脱苄基反应的温度为15-30℃，所述脱苄基反应的时间为3-6小时。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的碱为碳酸钾和/或碳酸钠；

和/或，所述取代反应的溶剂为DMF、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；

和/或，所述取代反应的温度为15-30℃，所述取代反应的时间为15-20小时。

9.一种盐酸考来维仑有关物质的制备方法，其特征在于，制备路线如下路线一或路线二所示：

路线一：

路线二：