[发明专利]一种四烯雌酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种四烯雌酮的合成方法。先在醇溶剂中，于0‑25℃条件下加入酸A和化合物M，升至30‑90℃反应5‑24小时后降至室温，并蒸出溶剂；加入四氢呋喃，于‑10‑10℃加入上述所得产物，并滴加CH₂CHCH₂MgX，随后升至25‑60℃反应2‑5小时，再降温到0℃以下，滴加酸B调pH＝1‑3，再升温到60℃反应5小时；搅拌使分层，上层用无水硫酸钠干燥，浓缩，再放入5℃以下冷冻；重结晶即得到四烯雌酮。本发明对其进行一锅法制备四烯雌酮，所需原料易得，工艺简单且环境友好，成本低，产率高，特别适合于工业生产。

技术领域

本发明涉及化合物制备领域，尤其是一种四烯雌酮的合成方法。

背景技术

四烯雌酮，也叫烯丙孕素，是一种口服型活性孕激素，以类似于天然孕酮的作用模式来抑制促性腺激素的释放。其具有19-去甲睾酮和孕酮的双重性质，有独特的药效学和药动学性质，其结构式为：

四烯雌酮最早由Intervet,Inc开发，商品名Regu-Mate，用于治疗发情期动物。效果可靠，不良反应低，耐受性好，已成为动物市场比较好的兽药。20世纪六七十年代，专利DE1618810、FR 1503984、GB 1128787和NL 6702462公布了两种四烯雌酮的合成方法，合成路线如下：

路线一：以3-肟基雌甾-4,9,11-三烯-17-酮(由雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮合成)为原料，与烯丙基溴化镁反应得到化合17-烯丙基-3-肟基雌甾-4,9,11-三烯-17-醇，再在醋酸/丙酮酸作用下脱肟生成四烯雌酮。路线二：以11-羟基雌甾-4,9-二烯-17-酮为原料，在60％甲酸水中回流脱水生成四烯雌酮。

现有专利申请文件公开的这两种合成方法所需的原料来源短缺，且原料合成难度较大并增加反应步骤。因此，需要开发原料易得、工艺简单、收率较高的四烯雌酮的合成工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得，工艺简单，环境友好，成本低，产率高的四烯雌酮的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供一种四烯雌酮的合成方法，其特征在于,合成式如下所示，

所述化合物M为雌甾-4,9,11-三烯-3,17-二酮；

合成步骤为，

(1)在醇中，于0-25℃条件下加入酸A和化合物M，升至30-90℃反应5-24小时后降至室温，并蒸出溶剂；

(2)加入四氢呋喃，于-10-10℃加入上述所得产物，并滴加CH₂CHCH₂MgX，随后升至25-60℃反应2-5小时，再降温到0℃以下，滴加酸B调pH＝1-3，再升温到60℃反应5小时；搅拌使分层，上层用无水硫酸钠干燥，浓缩，再放入5℃以下冷冻；

(3)将上述(2)所得进行重结晶即得到四烯雌酮。

进一步，所述化合物M,酸A，CH₂CHCH₂MgX的摩尔比为1:0.5～2:1～2。

进一步，所述醇的用量为10倍化合物M的重量；

所述四氢呋喃的用量为5-10倍化合物M的重量。

进一步，所述酸A为氯化氢气体。

进一步，所述酸B的摩尔浓度为1-3mol/L；

任选的，酸B为盐酸。

进一步，所述醇为烷基醇或烷基二醇。