[发明专利]天然产物药物的高效集群式化学修饰合成方法

说明书

技术领域

本发明属于天然药物研究开发技术领域，具体涉及一种天然产物药物的高效集群式化学修饰合成方法。

背景技术

药理活性和成药性是新药创制的两大要素，成药性是由分子的物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和安全性所支撑。以来源于动物、植物、海洋生物、矿物等天然药物化学成分为先导物的新药研究是药物研究的重要途径。天然药物具有多样性和复杂性结构。天然活性物质是良好的先导物, 但未必能满足成药性要求, 因此需要对其进行结构修饰和优化。天然产物作为药物研究的先导化合物有其无法替代的独特性质, 比如紫杉醇、红霉素和利福霉素等天然产物不仅具有各自独特的生物学活性，而且还可以帮助科学家们理解重要的生物过程。组合化学技术兴起之后，药物研发的重心曾从天然产物转向了化学全合成。尽管这些技术在提供筛选样品数量、优化结构方面相当成功，大量的化合物库已经建立起来，但30年来获批的完全基于组合化学技术的创新药物却很少。根据统计结果显示，现在已经上市的药物中70％以上的药物与天然产物有关。因此，天然产物是新的药物结构、新药研发的重要来源。

天然产物具有显著的生理学活性，可作为大多数药物研发的先导化合物。但是很多天然产物中的有效单体实际上可能是药物的前体，而且有些单体在体内难于转化成高活性结构，表现为治疗效果较差。另有研究发现，天然产物中多含氧原子，如羟基，羰基以及双键等官能团结构。临床应用的药物的结构中却多含氮原子，卤素原子，硫原子等。因此，仅仅采取直接从天然产物中分离获得有效单体来进行药物筛选评价的研究思路难以获得高疗效的药物，而基于对天然产物中成分结构进行有目的修饰才可以达到提高药物活性，治疗专一性，同时降低毒副作用的目的。

综上所述，以天然产物的基本骨架为基础进行有目的的结构改造和修饰是获得结构和性质多样性的药物新型化合物的重要途径。

然而，由于天然产物来源有限、所以导致其价格昂贵，并且通过传统的分离、提取方法得到的成份或组分含量很低，如果在此基础上再进行后续的结构修饰，会使产率进一步降低，成本进一步升高，所以传统的天然产物分离提纯然后再进行结构修饰改造的技术路线越来越不能满足高通量药物筛选的需求，极大地阻碍了药物的研发速度，提高了最终药物的销售成本，影响了人类健康生活水平的提高。因此，发展新的更加高效的化合物的结构改造和修饰技术，对于满足新药筛选所需的新化合物需求，加速新药的研发和上市速度，提高人类生活卫生健康水平，促进人类医学药学研究水平的提升具有重要意义。

现有的天然产物结构修饰方法可以分为两大类。经典的修饰方法就是经过一系列分离提取技术得到单一的化合物单体，然后将单体经过一系列合成、分离提纯步骤之后得到相应的目标产物。这种修饰方法优点是每一步的反应物明确单一，但是具有高生物活性的成分往往在天然产物中的含量较低，经过一系列合成反应、分离提纯步骤之后很难得到足够量的产物用于结构修饰，更不适合量少化合物的结构修饰，同时提高了药物筛选的成本，因此不能够满足目前药物行业研究中高通量药物筛选的需求。

除经典的修饰方法以外，通过组合修饰的方法也能得到一系列先导化合物。这种修饰方法多数是通过分离提纯后的单体化合物与多种试剂进行同时组合反应，分离提纯后可以同时得到一系列取代基不同的类似物。国内外的研究者利用固相或液相合成对糖类、脂肪酸类、黄酮类等天然产物进行组合修饰，得到类天然产物化合物库，但是此类方法对于反应物的条件要求比较苛刻，需要先经过分离提纯天然产物得到单体成分，并要求提纯的成分必须具备羟基等基团、必须要可以与树脂发生偶联反应，连接在树脂上才可行。该类方法对于天然产物本身结构特点和含量要求较为苛刻，因此并不能适用于通用性构建天然产物化合物库。