[发明专利](S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种(S)‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺药物组合物,使用在衍射角度2θ为10.54±0.2°、13.70±0.2°、14.44±0.2°、15.60±0.2°、17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、20.66±0.2°、20.84±0.2°、21.18±0.2°、21.82±0.2°、22.94±0.2°、23.24±0.2°、24.88±0.2°、27.20±0.2°、27.48±0.2°、28.24±0.2°、30.46±0.2°、30.80±0.2°、31.52±0.2°、32.00±0.2°、32.34±0.2°、32.90±0.2°、33.20±0.2°、34.40±0.2°、34.62±0.2°、37.30±0.2°、37.50±0.2°、38.28±0.2°、38.96±0.2°、40.02±0.2°处有衍射峰的结晶形式(S)‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺为活性成分，辅以精心选择的辅料，经流化床制粒压片制得。本发明(S)‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺药物组合物硬度在35‑45N，非常适合生产、运输、包装、储存；崩解时限30‑40S，口感较好，无砂砾感，20min累计溶出率超过85%。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺药物组合物，具体涉及一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解制剂及其制备方法。

背景技术

(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(CAS号为88929-35-5)为白色微晶状粉末，熔点135-136℃，旋光度为-36.0°。(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺结构式如下：

(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺

研究表明，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，透过血脑屏障对特异性中枢神经道路有刺激作用，其对患者的神经功能恢复作用，对轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及各种脑血管病、脑损伤、颅内感染等疾病疗效优于混选体4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。

目前(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺制剂还未上市销售。关于(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺制剂研究，主要集中于注射剂(包含冻干粉针剂)与口服制剂两方面。注射剂，直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果；此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的重要问题。因而，出于用药安全性考虑，优先选择口服制剂(如胶囊剂、片剂)。口服制剂(胶囊剂或片剂)也存在很明显的弊端：一方面，无论是胶囊还是普通片剂，起效缓慢，生物利用度低；另一方面，服用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的患者中很大比例为儿童或老人，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺胶囊剂、普通片剂十分不便。

口腔崩解片，可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致；与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，非常适合儿童等病人服用。经查，王立江等人在中国专利CN101766595A公开了一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片，以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺原料、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等辅料以水为粘合剂制得；在重复该专利时发现，由于左旋(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶性极好，吸湿性强，在湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀，加大了制粒的难度，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒，而且颗粒可压性较差，不利于制剂生产。因而，开发新的制备(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺口腔崩解片的制剂技术十分必要。

发明内容