[发明专利]炔丙胺修饰的嘧啶硫脲类化合物及其用途

说明书

本发明涉及一种由炔丙胺修饰的嘧啶硫脲类化合物及其用途。本发明公开的结构新颖的、由炔丙胺修饰的嘧啶硫脲类化合物具有胆碱酯酶抑制活性、单胺氧化酶活性、金属离子螯合性质、抑制金属离子诱导的自由基产生、抑制金属离子诱导Aβ聚集、低细胞毒性及体外实验具有良好的血脑透过率，且其制备工艺简洁和制备成本低，有望被开发为一类多功能治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病症的药物。

技术领域

本发明涉及一种嘧啶硫脲类化合物及其用途，具体地说，涉及一种由炔丙胺修饰的嘧啶硫脲类化合物及其可作为具有多靶点多功能的抗阿尔茨海默病药物。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又名早老性痴呆症，是一种以老年斑(senile Plaque,Sp)、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)形成及海马神经元丢失为主要病理特征的神经退行性疾病。主要临床表现为记忆能力减退及认知功能障碍等，并伴随有一系列精神病症状。AD病因复杂，发生发展过程中涉及各种复杂的调控网络和调控因子的变化，单一靶点的药物很难从根本上解决问题。多靶点疗法针对疾病发病机制中涉及的多个靶点来设计小分子化合物，对于AD这种多病因疾病，通过多个靶点的同时作用对该疾病治疗可能会达到更为理想的效果。

在AD众多发病机制中，胆碱能损伤假说得到大多数学者普遍认同，目前临床上用于治疗AD的药物也多为胆碱酯酶抑制剂。目前FDA批准的抗AD药物有五个，分别是多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)、他克林(Tacrine)、美金刚(Memantine)，其中前四个都是乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)抑制剂，美金刚是N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂，他克林上市不久后由于肝毒性等副作用而被撤回。此外，石杉碱甲(Huperzine A)也是一种高效可逆的竞争性AChE抑制剂，是国内较为成功的治疗AD的药物。但这些药物作用靶点单一，只能控制或改善认知功能症状，并不能从根本上终止疾病进程。因此，对AD治疗药物的研究十分必要，研究开发新颖的AD治疗药物有着重要的医学和社会学意义。鉴于针对AD新靶点新机制的药物研发相继失败，AChE仍是如今最为有效的治疗靶点。因此，研究开发以乙酰胆碱酯酶抑制活性为主，兼具其他靶点的抗AD活性的化合物成为有治疗意义和价值的研究新热点。

单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)催化内源性和外源性单胺类物质的代谢，氧化脱氨产生过氧化氢，在人体中被认为是老化的标志，该酶活性的不断升高会引起整个机体机能、尤其是脑功能的逐步退化、衰老。MAO-A抑制剂主要影响与抑郁症和精神紊乱病相关的神经传递，用于治疗抑郁症和焦虑症；MAO-B抑制剂则主要影响脑内的黑质-纹状体系统，促进多巴胺(DA)等递质的分泌，可单独或组合用于治疗老年痴呆症(Riederer,Curr.Med.Chem.2004,11,2033-2043)。此外，在神经组织，尤其是在神经胶质细胞中MAO-B的表达水平随机体的老化而急剧升高，导致多巴胺代谢水平的增加，从而产生过多的过氧化氢，引起氧化应激反应而导致神经元死亡(Gaspar,J.Med.Chem.2011,54,5165-73)。MAO-B抑制剂不仅可以促进DA的释放，提高脑内的神经递质水平，改善AD患者的记忆认知功能，还可以减少氧化应激反应给神经细胞带来的氧化损伤及神经毒性作用，因此，MAO-B作为治疗AD的一个重要靶点已受到人们的广泛关注。