[发明专利]一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法

说明书

本发明公开了一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，其包括以下步骤：1)将avatrombopag马来酸盐溶解在DMF中，加入avatrombopag马来酸盐的不良溶剂，在小于60℃下搅拌；2)控制温度在小于40℃下，搅拌析晶，过滤，得白色固体；3)干燥所述白色固体，即得avatrombopag马来酸盐晶型C。本发明的方法制得的avatrombopag马来酸盐晶型C收率和纯度较高，操作简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化工制药技术领域，尤其涉及一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法。

背景技术

血小板(PLT)是哺乳动物血液中的有形成分之一，是从骨髓成熟的巨核细胞胞质裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质。血小板具有特定的形态结构和生化组成，在正常血液中有较恒定的数量，在止血、伤口愈合、炎症反应、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理过程中有重要作用。血液中的血小板数低于10万/μ1(100×10^9/L)为视为血小板减少症，低于5万/μL(50×10^9/L)则有出血危险，重则危及生命。

血少板减少的成因有许多，如肝脏疾病导致血小板生成减少、恶性肿瘤的化学治疗或放射治疗等造成的造血障碍、骨骼发育不良综合征和脾脏功能亢进导致的血小板滞留在脾脏过多等。在临床上，除了假性血小板减少可自行恢复外，其他原因造成的血小板减少均需采用一定的手段进行治疗。目前，比较常用的治疗方法为服用激素和血小板输注。尽管服用后血小板一般可升高，但大多数病人的疗效不够满意，减少激素剂量后即复发，并且激素副作用大，可能引起严重副作用。而血小板反复输注会产生同种血小板抗体，造成疗效的降低，因而要间歇性使用以预防上述抗体产生.若血小板减少是由于血小板消耗，则血小板输注应保留于治疗致命性或中枢神经系出血.若由于骨髓衰竭引起的血小板减少，则血小板输注需保留至治疗急性出血或严重性血小板减少。此外输注血小板存在病毒感染、和移植物抗宿主病等问题。因此，开发一种能缓解、治疗血小板减少症，促进血小板数目恢复的药物具有重要意义。

最近，一类新型化学结构得到了一定的发展。中国专利CN1639157公开了一类2-酰基氨基噻唑衍生物，通过激活血小板生成素受体(TPO受体)，促进血少板的生成。特别是avatrombopag(1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环已基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲酰}-2-吡啶基)哌啶-4-羧酸)，在移植了人的造血干细胞的小鼠的研究中显示，具有增加血小板的活性。avatrombopag的马来酸盐在临床实验中显示出优异的前景。而avatrombopag及其马来酸盐可以通过上述专利公开方法进行制备。avatrombopag及其马来酸盐的结构式如下所示：

日本专利JP2014144916公开了avatrombopag马来酸盐的A、B、C三种晶型。其中，晶型A、B溶解度差、生物利用度低；晶型C与A、B相比，溶解度提高与稳定性均大大提高，十分适合在医药领域中使用。

虽然该化合物在晶型上取得了一定进步，但其制备方法过于繁琐，需要使用水、丙酮和二甲基亚砜的三相混合溶剂，后处理去除溶剂困难，产率较低，不适用于制药业上大规模生产。

发明内容

本发明正是为了简化avatrombopag马来酸盐晶型C的生产流程，降低成本，提高收率，一方面，本发明提供了一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，该方法操作简单，成本降低，后处理去除溶剂方便，且在合适的条件下收率和纯度较高，适合工业化生产。

本发明采用的技术方案为：一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法，包括以下步骤：

1)将avatrombopag马来酸盐溶解在DMF中，加入avatrombopag马来酸盐的不良溶剂，在小于60℃下搅拌，其中，所述不良溶剂为乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中的至少一种；