[发明专利]盐酸莫西沙星注射液药物组合物及其制备和质控方法

说明书

技术领域

本发明涉及含有盐酸莫西沙星为主要药效成分的注射剂的制剂及其制备方法和用途，还涉及这种盐酸莫西沙星注射液药物组合物的质量控制方法。

技术背景

氟喹诺酮类药物是近二十多年来发展非常迅速的一种全合成抗菌药物，主要作用于细菌DNA的螺旋酶及拓扑异构酶，具有抗菌谱广、抗菌作用强，安全性高等特点，在临床上被广泛应用于治疗由革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌等引起的呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、耳鼻喉科、妇科及结核病等各种感染。根据喹诺酮类药物的化学结构、抗菌作用和体内过程可划分为一、二、三、四代，其中第三代药物如环丙沙星、左氧氟沙星等由于具有优异的抗感染作用和安全性，已跻身于世界畅销药物之列。但随着喹诺酮类药物使用范围的扩大以及用量的增加，在抵御各种感染性疾病的同时，耐药现象日趋严重，主要是由金黄色葡萄球菌、革兰氏阳性菌及绿脓菌等引起的耐药，以及与非甾体抗炎药合用诱发痉挛、光敏毒性、关节毒性等不良反应，因此需要开发新的喹诺酮类药物来克服这些问题。

盐酸莫西沙星是德国Bayer公司研究开发的新广谱高效第四代氟喹诺酮抗菌药，于1996年6月最先在德国上市，商品名：Avelox，同年12月获美国FDA批准上市。本品片剂于2002年在中国上市，2005年盐酸莫西沙星氯化钠注射液在中国上市，商品名：拜复乐。从化学结构来看，莫西沙星7位取代基团为二氮杂双环，可减少微生物主动外排所致的耐药(是喹诺酮类药物交叉耐药的主要机制)，保证了其耐药性低的优势，在8位引入甲氧基团，使本品在保留喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌原有抗菌活性的同时，增强了对革兰氏阳性菌、非典型病原菌和厌氧菌的抗菌作用。莫西沙星除对铜绿假单胞菌的抗菌活性弱于左氧氟沙星之外，对非典型病原菌如肺炎链球菌、衣原体、军团菌、有芽胞和无芽胞的厌氧菌等都强于左氧氟沙星。此外，莫西沙星对β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类和四环素类抗生素耐药的细菌亦有效，且和这些抗菌药物无交叉耐药性。莫西沙星不是肝细胞色素P-450同工酶抑制剂，因此与许多其它药物之间不存在相互作用。

盐酸莫西沙星临床上应用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染，如急性窦炎、慢性支气管炎急生发作、社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染等。在治疗社区获得性肺炎方面，根据Koch H等对本品上市后的监测结果，1467例确诊为社区获得性肺炎患者口服莫西沙星0.4g，每日1次，90％～99％患者的症状得到改善或治愈，54.2％的患者服用莫西沙星，3日后症状改善，平均治愈时间为8.0±2.7日，不良反应发生率为0.7％，主要为胃肠道反应，本品可作为社区获得性肺炎治疗的首选药物。

莫西沙星作为超广谱氟喹诺酮类抗菌药物，由于本品作用于细菌的两个靶位即拓扑异构化酶II和IV，所以本品不仅对敏感的细菌有效，而且对耐药菌株也有高度活性。临床上对多种感染显示出优良的治疗效果。本品的最大特点是对常见的引起呼吸道感染的细菌包括肺炎链球菌、流感杆菌、卡他莫拉汉氏菌及肺炎支原体、肺炎衣原体均有高度活性包括对B-内酰胺类抗生素、大环内酯类及已有氟喹诺酮药物均耐药的菌株。同时本品对呼吸系统组织及体液的渗透性良好，且耐受性和安全性均良好。莫西沙星的穿透力强，在肺组织中能保持较高浓度，对慢性支气管炎急性发作以及慢性阻塞性肺病细菌感染的疗效独特。近几年，由于空气污染等多种原因，我国呼吸系统感染发病率直线上线，本品在此领域内有显著的优势。需求量稳步攀升。自1999年9月1日Bayer公司首先在德国上市本品以来，相继已在美国、欧联盟、拉丁美洲和亚洲地区数十个国家上市，商品名Avelox，Actira，Octegra，Proflox。世界范围至少已有600多方例患者应用过本品。本品已逐渐成为治疗呼吸道感染的重要药物。中国专利00811427.7涉及了一种莫西沙星/氯化钠制剂。中国专利00811427.7记载了盐酸莫西沙星与葡萄糖的水制剂由于铁离子的原因导致此种制剂的稳定性很差。

CN1368891A(00811427.7)涉及含有莫西沙星盐酸盐和氯化钠的水性组合物、作为药物的所述组合物制剂和所述组合物在生产用于治疗或预防人或动物细菌感染的药物中的应用，组合物中含有0.04％-0.4％(w/v)(基于莫西沙星的量)莫西沙星盐酸盐和0.4％-0.9％(w/v)氯化钠的水制剂。

CN103830164A(201210472535.X)公开了含有增溶剂和金属离子络合剂的盐酸莫西沙星注射液以及该注射液的制备方法，该盐酸莫西沙星注射液，基于所述注射液的体积，包含1～2W/V的盐酸莫西沙星、0.005～0.6W/V的增溶剂和0.001～0.1W/V的金属离子络合剂。