[发明专利]瑞博西尼新中间体及其制备瑞博西尼的合成方法

权利要求书

1.瑞博西尼关键中间体7a合成方法，其特征在于包括如下步骤：

将化合物式6a在碱性体系下进行环合反应，经淬灭、萃取浓缩、打浆、过滤和干燥处理得到关环产物7a；

所述步骤的环合反应中碱选自叔丁醇钾；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺。

2.根据权利要求1所述的瑞博西尼关键中间体7a合成方法，其特征在于化合物式6a的合成方法，包括如下步骤：

(1)将5-卤代-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶化合物1在丁基锂或格氏试剂作用下与酰化试剂反应，经后处理得到化合物3a；

其中，化合物1中X为溴或碘，所用的酰化剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲酸甲酯或甲酸乙酯；

(2)将化合物3a和化合物4a在碱性条件下进行缩合反应，经淬灭、萃取洗涤、干燥过滤、浓缩和重结晶得到中间体化合物6a；

或，

将化合物2a和化合物5a在碱的存在下进行缩合反应，经后处理得到中间体化合物6a；

3.根据权利要求2所述的瑞博西尼关键中间体7a合成方法，其特征在于步骤1)中在丁基锂的作用下反应是指选用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂反应直接拔去卤素得到锂试剂；在格氏试剂的作用下反应是指选用异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁为格氏试剂进行格氏交换反应；选择的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷；所述步骤2)的缩合反应中碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮。

4.根据权利要求2所述的瑞博西尼关键中间体7a合成方法，其特征在于化合物2a和化合物5a的反应中所述的碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮。