[发明专利]瑞博西尼新中间体及其制备瑞博西尼的合成方法

说明书

本发明提供了一种瑞博西尼新中间体化合物6及其制备方法以及用其制备瑞博西尼的合成方法，其中化合物6份的结构为：其中，EWG取代基为甲酰基或烷氧羰基，包括但不仅限于甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；R取代基为烷氧基或N,N‑二甲基氨基，包括但不仅限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基或N,N‑二甲基氨基。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及用于制备瑞博西尼的新中间体以及其制备瑞博西尼的合成方法。

背景技术

瑞博西尼(Ribociclib，代号LEE011)是由诺华开发的新型高效口服抗癌新药。它是一种高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6双重抑制剂)，可以显著抑制多种神经细胞瘤生长，用于乳腺癌晚期治疗，近期临床研究结果表明疗效显著，因此具有广阔的市场前景。

瑞博西尼化学名称：7-环戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，结构如下所示，目前文献报道的合成方法中，关键反应在于如何快速制备关键中间体母环分子A。

PCT专利WO2010020675A公开报道了瑞博西尼及其关键母环中间体的制备方法如下：

该路线起始原料炔丙醛二乙缩醛合成难度较大，价格比较昂贵；制备关键中间体A工艺路线步骤较长，需要用偶联反应制备起始物料，使用了较多的贵金属催化剂而且反应收率比较低；与哌嗪基吡啶胺片段对接时使用LiHMDS，反应收率也较低；总体说来该路线步骤过长，总收率低，工艺成本较高。

美国专利US20120115878报道了其母环分子A的合成方法，如下：

该路线虽然选取了丙炔醇作为侧链进行偶联，但是该步反应收率仍然比较低，也使用了较大剂量的贵金属催化剂，工艺成本较高。另外醇氧化制备酰胺的过程中使用了大量二氧化锰固体作为氧化剂，工艺放大操作不便，而且使用了剧毒的氰化钠，这样不仅工人操作危险性大，而且反应设备、废液废气处理也需要达到很高的标准，不利于工艺放大，所以仍需要寻找更简单、高效的新合成方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种瑞博西尼及其系列中间体的新合成方法，该合成方法工艺路线简单成本低廉，避免了使用贵金属催化剂，适宜工业化生产。

为实现发明目的，本发明研发出一种瑞博西尼新中间体化合物6，其结构是为：

其中，EWG取代基为甲酰基或烷氧羰基，包括但不仅限于甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；

R取代基为烷氧基或N,N-二甲基氨基，包括但不仅限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基或N,N-二甲基氨基等。

本发明也提供了瑞博西尼新中间体化合物6的合成方法，包括如下步骤：

(1)将5-卤代-2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶化合物1在丁基锂或格氏试剂作用下与酰化试剂反应，经后处理得到化合物3；

其中，化合物1中X为溴或碘，EWG取代基为甲酰基或烷氧羰基，EWG为甲酰基时所用的酰化剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲酸甲酯或甲酸乙酯等，EWG为烷氧羰基时选用碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸二苄酯；

(2)将化合物3和化合物4在碱性条件下进行缩合反应，经淬灭、萃取洗涤、干燥过滤、浓缩和重结晶得到中间体化合物6；