[发明专利]一种高纯度、高收率制备对氯苯硼酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和材料化学领域，具体是涉及一种高纯度、高收率制备对氯苯硼酸的方法。

背景技术

自1880年芳基硼酸被首次当作有机中间体以来，关于硼酸在各领域的应用和研究便越来越多，各种制备方法被应用于取代苯硼酸的合成，传统的制备方法主要有三种：（1）有机锂试剂法、（2）格氏试剂法和（3）催化硼化法。有机锂试剂法收率高、副产物少，但是这种方法操作安全危险性大、原料价格昂贵，不适合工业化生产。催化硼化法是在发现Suzuki偶联反应之后衍生出来的，对各种基团适应性好，但是原料和贵金属催化剂价格昂贵，加之对高纯度化合物的要求，实现工业转化仍有很多亟待攻克的难题。

目前，在工业上格氏试剂法是一种较为常用的方法，但是这种制备工艺中溶剂成本占比过高，约占20-50%。在对氯苯硼酸的生产工艺中，原料常采用溴代芳烃，由于溴的分子量比氯大很多，直接造成成本过高，而且溴代物不仅对环境有较大的污染，同时产生的镁盐固废也较多。所以如何降低溶剂成本、简化工艺过程、提高转化率、减少固体污染物数量一直是工业生产中的一系列技术难题。虽然报道芳基硼酸化合物制备的文献专利较多，但采用1,4-二氯苯为原料制备对氯苯硼酸的文献很少，仅中国专利CN104530106报道：文中提及采用1,4二氯苯为原料，四氢呋喃为溶剂，以碘为引发剂制备格氏试剂，再在-20℃下与硼酸三甲酯反应，制备对氯苯硼酸获得收率86.5%，未经纯化就98.5%的纯度。我们对其实验反复进行了大量的重复性实验，发现其反应很难进行，收率偏低，而且杂质过多，纯度偏低，因为：

（1）1,4-二氯苯的活性较低，碘很难引发，需要活性更高的引发剂。

（2）硼酸三甲酯的活性是非常高的硼酸酯，在温度略高的反应体系中，很容易与芳基氯化镁产生二取代，甚至三取代产物，从而造成单取代硼酸化合物中掺杂大量，多种杂质在最终产品中，且难以纯化。

（3）苯基氯代物的格氏试剂的制备对醚溶剂的含水率要求特别高（含水率一般需要小于100ppm），而THF的溶剂套用就很难达到这个标准或处理繁琐，从而造成工艺生产过程溶剂使用成本过高。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种高纯度、高收率制备对氯苯硼酸的方法，解决了现有制备对氯苯硼酸中成本过高、收率低、纯度低、固废多、对环境污染大的技术问题。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种高纯度、高收率制备对氯苯硼酸的方法，包括步骤为：（1）镁屑与氯代芳烃在引发剂的作用下进行格氏反应得到格氏试剂；（2）将步骤（1）得到的格氏试剂与三烷基硼酸酯深低温反应、酸解，处理得到对氯苯硼酸。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中所述引发剂为对氯苯基溴化镁、对氯苯基氯化镁中的一种或两种。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中所述格氏反应采用的溶剂为乙醚、乙二醇二甲醚、正丁醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；步骤（1）中所述氯代芳烃为1,4-二氯苯、对氯溴苯中的一种或两种。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中所述格氏反应采用的溶剂为正丁醚；步骤（1）中所述氯代芳烃为1,4-二氯苯。因为1,4-二氯苯的一个氯被格氏化后，另外一个氯代基团活性会大大降低，很难产生双取代格氏试剂。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中所述1,4-二氯苯与所述镁屑的摩尔比为1:1~1:1.5。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述反应采用的溶剂为乙醚、乙二醇二甲醚、正丁醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；步骤（2）中所述反应的温度为等于低于-30℃，所述用酸分解的温度为等于低于-30℃；步骤（2）中所述三烷基硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丙酯、硼酸三异丁酯或硼酸三戊酯中的一种或多种。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述反应采用的溶剂为正丁醚；步骤（2）中所述反应的温度为-70 ~ -50℃，所述用酸分解的温度为-70 ~ -50℃；步骤（2）中所述三烷基硼酸酯为硼酸三丁酯。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述格氏试剂与所述三烷基硼酸酯的摩尔比为1:1~1:1.5。

在本发明一个较佳实施例中，所述制备方法的具体步骤为：（1）在惰性气体保护下，将镁屑与溶剂混合并加热至回流，加入引发剂，再将氯代芳烃滴加至混合液中，继续反应2~8h得到格氏试剂；