[发明专利]一种纳米仿脂蛋白结构药物载体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及一种纳米仿脂蛋白结构药物载体及其制备方法和应用。

背景技术

脂蛋白（Lipoprotein）是由包含载脂蛋白和游离胆固醇（Free cholesterol, FC）的磷脂层以及非极性的脂质核心组成的生物大分子，作为内源性载体，在血浆中承担胆固醇、胆固醇酯的运送。早在20世纪60年代天然脂蛋白已作为药物载体进行研究，而近年来合成脂蛋白成为药物递送领域新的研究热点。目前研究较广泛的是基于低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的纳米药物载体。与其他纳米粒相比，合成脂蛋白载体具有显著的优势。首先，合成脂蛋白纳米载体具有良好的生物相容性，不仅可以避免被体内网状内皮系统识别而快速清除，也可在体内被彻底降解。其次，合成脂蛋白构建的载体由亲水性表面和疏水性核心组成，这种结构有利于运输疏水性物质。合成脂蛋白载体在血液中可长时间循环，而且它的粒径大小适宜，既小到可以穿透肿瘤纤维间隙，也可避免由于粒径过小引起肾脏的快速消隙，也可避免由于粒径过小引起肾脏的快速消除，因此是一种可维持长时间疗效的良好的纳米药物载体。

由于脂蛋白纳米载体都来源于血浆分离，难以大规模生产，且其生物安全性也受到质疑，因此开发新型的人工模拟脂蛋白或纳米仿脂蛋白结构药物载体极具意义。尽管相关肽的合成技术已经开发，但用作临床纳米载体还有很多因素需要考察。此外，低密度脂蛋白受体介导的机制并不是一个理想的靶向传递途径，这些受体也存在于一些正常组织中，可能导致靶点外细胞毒性，另外，低密度脂蛋白受体在许多肿瘤细胞不过度表达，都限制了其进一步的应用。因此需要构建一种新型的仿纳米仿脂蛋白结构药物载体，来继承其优点，克服其不足。

发明内容

针对目前抗肿瘤载体所面临的问题，本发明提供一种原料易得、安全性高、具有pH敏感释药功能的的纳米仿脂蛋白结构药物载体及其一种简便地制备该纳米仿脂蛋白结构药物载体的方法。

本发明另一目是提供所述纳米仿脂蛋白结构药物载体在制备治疗肿瘤药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。

一种纳米仿脂蛋白结构药物载体，由脂质核心与包覆蛋白的质量比为5-20:1的脂质核心和包覆蛋白组成，所述脂质核心由包载药物，二油酰磷脂酰乙醇胺，油酸，胆固醇，十八胺组成，所述二油酰磷脂酰乙醇胺与油酸摩尔比为1-8:1；所述二油酰磷脂酰乙醇胺与胆固醇的质量比为2-6:1。

作为优选，载药脂质核心与包覆蛋白的质量比为10-20:1；二油酰磷脂酰乙醇胺与油酸摩尔比为2-4:1；二油酰磷脂酰乙醇胺与胆固醇的质量比为4-6:1。

上述纳米仿脂蛋白结构药物载体，二油酰磷脂酰乙醇胺与包载药物的质量比为5-20:1；二油酰磷脂酰乙醇胺与十八胺的质量比为15-60:1。

作为优选，二油酰磷脂酰乙醇胺与被载药物的质量比为10-15:1；二油酰磷脂酰乙醇胺与十八胺的质量比为30-60:1。

上述纳米仿脂蛋白结构药物载体，所述的包覆蛋白为血清蛋白，选自人血清蛋白或牛血清蛋白。所述包覆蛋白通过静电作用吸附于脂质核心外围，作为纳米仿脂蛋白结构药物载体的蛋白结构部分。

上述纳米仿脂蛋白结构药物载体，所述的包载药物为脂溶性抗肿瘤药物，优选为紫杉烷、姜黄素、喜树碱、多西他赛，更优选为紫杉烷。所述紫杉烷选自紫杉醇、多烯紫杉醇、7-乙酰基紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖苷紫杉醇、10-去乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇、7-N，N-二甲基甘氨酰紫杉醇和7-L-丙氨酰紫杉醇中的一种或者多种。

上述纳米仿脂蛋白结构药物载体，所述纳米仿脂蛋白结构药物载体，粒径为50-150 nm；所述脂质核心的粒径为60-120nm。

一种制备上述纳米仿脂蛋白结构药物载体的方法，包括以下步骤：

1）将二油酰磷脂酰乙醇胺、油酸、胆固醇、包载药物、十八胺用有机溶剂溶解，减压蒸干成膜；加入磷酸盐缓冲液冰浴超声，制成载药脂质核心液；

（2）称取包覆蛋白，用磷酸缓冲液溶解成蛋白溶液，缓慢、搅拌加入到上述步骤（1）所得载药脂质核心液中，30-40 ºC孵育6-8 h，即得纳米仿脂蛋白结构药物载体。

上述步骤（1）中，蒸干温度为30-50 ℃，优选为35-40 ℃；磷酸缓冲液的pH为7.4；超声时间为5-15min，优选为5-10 min。

上述步骤（1）中，有机溶剂选自乙醚、氯仿和二氯甲烷中的一种或几种的混合。