[发明专利]抑制HIF‑1α的抗肿瘤候选药物及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于恶性肿瘤技术领域，尤其涉及一种抑制HIF-1α的抗肿瘤候选药物及制备方法。

背景技术

肿瘤是一种常见且发生频繁的疾病，其中恶性肿瘤目前对人类健康具有最严重的危害。血管为肿瘤生长和存活提供足够了的氧气和营养物质，并消除代谢废物。因此，肿瘤血管靶向治疗成为有效的肿瘤治疗策略。肿瘤血管抑制剂的研究进展上世纪70年代初，Folkman首次提出，肿瘤新生血管对肿瘤的生长及扩散起重要作用。Bergers等进一步的研究也表明:肿瘤细胞在增殖和转移过程中需新生血管及功能性血管的支持；而且，近年来的大量研究已证实:肿瘤的生长与生存均需由血管提供充足的氧气和养分，并排除代谢废物，若无血管及新生血管的支持，肿瘤的生长不会超过2mm，因此，肿瘤血管靶向疗法应运而生，成为一种有效的肿瘤治疗策略。与选择性差、毒性大且易产生耐药性的传统抗肿瘤药物不同，肿瘤血管靶向疗法具有选择性强、毒性小、抗瘤谱广等诸多优势，能直接作用于肿瘤血管内皮细胞，抑制依赖于血管系统的各类肿瘤生长。此外，靶向血管治疗对机体的正常生理功能影响很小，且相对于正常组织血管而言，肿瘤血管结构不完整，内皮细胞处于增殖状态，更易遭受血管靶向药物的攻击。

在临床用药中，单独使用血管阻断剂的效果不好，肿瘤在血管阻断后仍可以存活，认为原因可能是warburg效应。Warburg效应是观察到大多数癌细胞在有氧或无氧的情况下主要通过高速率的糖酵解产生能量，而在大多数正常细胞产生能量主要通过在线粒体中进行有氧呼吸。恶性快速生长的肿瘤细胞通常具有高达其正常来源组织的糖酵解速率的200倍的糖酵解速率，即使氧气充足也会发生这种情况。

肿瘤细胞的能量主要来自糖酵解。缺氧是实体肿瘤的一个普遍特征，对于肿瘤的进展起着关键作用。Otto Warburg学者发现许多肿瘤细胞即使是在常氧的情况下也产生过多的乳酸，称之为假缺氧。肿瘤的快速增殖需要持续的氧与营养的供应。当组织生长的速度远远超过周围血管供应这些营养成分的能力时，缺氧便应运而生。缺氧与肿瘤的血管新生、侵袭转移、放化疗抵抗和预后不良等密切相关。糖酵解途径产生的丙酮酸可直接进入三羧酸循环途径或者由乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)转化为乳酸。在葡萄糖经糖酵解途径生成乳酸的过程中，HK、PFK、PK和LDH等关键代谢酶与肿瘤有关，且受到致癌因子信号转导通路中转录因子如乏氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)等的调控。(1)低氧诱导因子抑制剂低氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor 1，HIF-1)是缺氧效应调控中最为关键的核转录调控因子。.HIF-1在实体肿瘤组织内选择性持续高表达，下游关键调控基因与肿瘤的发生发展密切相关，如促进血管生成、细胞存活、抑制肿瘤细胞凋亡、代谢重塑以及pH稳态的调节。缺氧时糖酵解是肿瘤细胞获得能量的一个重要手段。HIF-1α通过与靶基因上的DNA结合位点结合，诱导糖酵解酶类基因的表达，增加糖酵解，促进无氧代谢，故有利于肿瘤细胞在缺氧下的生存。影响HIF-1α的合成及降解的药物黄酮类化合物白杨素通过增加其脯氨酰羟化增加的泛素化和降解HIF-1α。此外，白杨素之间的相互干扰HIF-1α和热休克蛋白90。白杨素也被发现通过Akt信号途径抑制HIF-1α的表达。白杨素可通过抑制HIF-1α抑制血管内皮生长因子的表达水平。Mirzoeva等发现，在人前列腺癌细胞系PC3-M中，芹菜素下调HIF-1α的mRNA和蛋白表达水平，并降低其蛋白质结构的稳定性，进而阻止HIF-1下游靶基因VEGF的激活，下调VEGF的mRNA和蛋白表达水平，抑制前列腺癌新生血管的形成。Liu等也发现，金合欢素(acacetin)虽然对HIF-1αmRNA的表达水平没有明显影响，但通过下调其蛋白表达水平而抑制VEGF的激活，从而阻止卵巢癌新生血管形成，并且这种对VEGF的抑制作用可以通过过表达HIF-1α而消除。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抑制HIF-1α抗肿瘤候选药物其制备方法，旨在解决在临床用药中，单独使用血管阻断剂的效果不好，肿瘤血管阻断后仍可以存活的问题。

本发明是这样实现的，一种抑制HIF-1α抗肿瘤候选药物，所述抑制HIF-1α抗肿瘤候选药物具有如下通式：

本发明的另一目的在于提供一种所述抑制HIF-1α抗肿瘤候选药物的制备方法，所述抑制HIF-1α抗肿瘤候选药物的制备方法包括以下步骤：