[发明专利]一种用于T1、T2双模态磁共振造影剂的磁性纳米颗粒复合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种用于T₁、T₂双模态磁共振造影剂的磁性纳米颗粒复合物及其制备方法，该磁性纳米颗粒复合物为三层核‑壳结构，所述的核为Fe₃O₄纳米颗粒，中间层为锰‑卟啉盐酸盐的二氧化硅层，最外层为靶向整合素受体的环肽基团‑cRGD的聚丙烯酸聚合物层。其制备方法为：1、OA@Fe₃O₄@nSiO₂@mSiO₂的制备；2、OA@Fe₃O₄@nSiO₂@mSiO₂@PAA‑cRGD的制备；3、锰‑卟啉盐酸盐的制备；4、Mn‑IOSP的制备。该磁性纳米颗粒复合物用于制备新一代弛豫率高，毒性低，循环时间长的T₁/T₂双模态磁共振成像造影剂，其能提高成像的性能和准确度，并且具有良好的生物相容性。

技术领域

本发明属于新型核磁共振造影剂的制备和肿瘤诊疗成像技术领域，具体涉及一种用于T₁、T₂双模态磁共振造影剂的磁性纳米颗粒复合物及其制备方法。

背景技术

磁共振成像(MRI)具有非侵入性、生物安全性以及高的空间分辨率等固有优势而被认为是疾病诊断的最有效手段之一。在MRI中，质子密度和翻转时间不同会影响弛豫速率，导致不同生物组织和器官表现出特征的MRI对比。然而，当目标器官和周围部位对比效果不明显时，精确的检测目标区域存在困难。MRI造影剂可以加速目标部位的T₁或T₂弛豫率，从而增强病灶部位和正常组织的对比度，在临床应用中通过加强对比度来增加灵敏度和图像质量，从而使诊断更准确。

通常的MRI造影剂被分为两类：一类是钆(Gd)或锰(Mn)等顺磁性化合物，该类造影剂可以引起周围质子弛豫变化并主要改变T₁弛豫时间，应用在T₁加权成像中得到较快的T₁弛豫速率(R₁,1/T₁)，引起T₁加权图像变亮；另一种是超顺磁性物质，大部分是基于氧化铁的纳米颗粒，可以缩短T₂弛豫时间，引起较快的T₂弛豫速率(R₂,1/T₂)使T₂加权成像变暗。然而T₁加权成像和T₂加权成像造影剂都有它们各自的优点和缺点。例如基于钆的T₁加权MRI造影剂具有优秀的造影效果，但同时也具有生物毒性威胁，有些临床用钆类造影剂具有使肾脏疾病或肾脏移植后的病人发生肾源性系统性纤维化(NSF)的潜在威胁；基于T₂加权成像的超顺磁性氧化铁纳米颗粒具有低毒性，但另一方面，因为磁敏感伪影和它的负造影效果，与周围具有低MR信号的骨、脉管系统等邻近组织不能很好的区别，氧化铁纳米粒子造影剂的应用受到限制。锰的小分子化合物用于T₁成像可以减少自由的锰离子直接用于成像的毒性，且与锰的纳米颗粒相比一般具有较高的弛豫率，而pH响应的成像效果可以进一步提高成像的性能。

环境响应诊断成像可以有效的提高造影剂的成像性能使得成像和检测更准确。由于恶性肿瘤代谢途径的改变，肿瘤微环境与正常组织相比有明显的差异。肿瘤酸性微环境的形成与上调糖酵解代谢、乳酸大量生产使得pH值下降相关。发展对该特殊pH变化敏感的纳米粒子用作肿瘤的超灵敏探测、成像和治疗具有一定潜力。

传统的MRI造影剂主要影响T₁、T₂其中一种成像模式，将T₁和T₂造影剂结合的双模态造影剂为造影剂带来新的突破。然而，该类造影剂的设计实现存在挑战。将pH响应的成像和T₁、T₂双模态成像模式相结合设计新的成像单元，这类造影剂可以提供区分病变部位和正常部位更精确的磁共振成像信息，在分子影像学的应用中具有极大的应用潜力。