[发明专利]一种制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的方法

权利要求书

1.Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的制备方法，其特征在于，步骤包括：

(1)酰氨化：以庚二酸二甲酯、水合肼、碱为原料，制备7-肼基-7-氧代庚己酸盐；

所述步骤(1)包括：将碱、庚二酸二甲酯与溶剂混合，在10～40℃下反应1～18h，然后加入水合肼在50～80℃下反应2～16h；

所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氧六环或四氢呋喃；庚二酸二甲酯与碱、水合肼的摩尔比为1：0.9～1.1：1.0～1.3；庚二酸二甲酯与溶剂的用量比为0.01～2mol：1L；

(2)酯化、羟胺取代：将7-肼基-7-氧代庚己酸盐经过酸化后得到7-肼基-7-庚己酸，将7-肼基-7-庚己酸进行酯化，然后与盐酸羟胺和碱反应制备7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺；步骤(2)包括：

(A)制备溶液A和溶液B：

溶液A的制备：将7-肼基-7-氧代己酸盐、二氯亚砜与甲醇混合，在20～30℃下反应6～18h得到溶液A；

溶液B的制备：将盐酸羟胺、碱和甲醇混合，在0～30℃下反应0.2～1h得到溶液B；

(B)将溶液A与溶液B混合后在50～70℃下反应0.5～8h，热过滤除去析出的无机盐固体后蒸出甲醇；

(C)然后加入乙醇并加热至50～80℃反应1～5h，热过滤除去析出的无机盐固体；冷却取固体得到7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺；

所述溶液A中，7-肼基-7-氧代庚己酸盐与二氯亚砜的摩尔比为1：1～1.8，7-肼基-7-庚己酸盐与甲醇的用量比为1mol：1～5L；

所述溶液B中，盐酸羟胺与碱的摩尔比为1：1.5～2.0，盐酸羟胺与甲醇的用量比为1mol：0.2～2L；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；

所述7-肼基-7-庚己酸盐、盐酸羟胺的摩尔比为1：1.8～2.2；乙醇与甲醇总量的体积比为1：1.5～5。

2.如权利要求1所述的Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：将碱、庚二酸二甲酯与乙醇混合，在10～40℃下反应10～13h，然后加入水合肼并加热至60～65℃，反应9～11h，反应结束后降温析出7-肼基-7-氧代庚己酸盐；

所述庚二酸二甲酯与碱、水合肼的摩尔比为1：0.95～1.05：1.05～1.15；所述庚二酸二甲酯与乙醇的用量比为0.8～1.2mol：1L；所述水合肼浓度为40wt％～90wt％。

3.如权利要求1所述的Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)包括：

溶液A的制备：将7-肼基-7-氧代庚己酸盐溶于甲醇，然后降温至0～5℃，加入二氯亚砜后，升温至20～30℃反应10～14h得到溶液A；

溶液B的制备：将盐酸羟胺、氢氧化钠和甲醇在20～30℃下反应0.3～0.6h得到溶液B；

将溶液A与溶液B混合后在55～65℃下反应1～4h，热过滤除去析出的无机盐并蒸出甲醇，然后加入乙醇并加热至65～75℃反应1～3h，热过滤除去析出的无机盐，冷却至0～25℃并搅拌1.5～2.5h，过滤取固体得到7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺；

所述溶液A中7-肼基-7-氧代庚己酸盐与二氯亚砜的摩尔比为1：1.1～1.5；所述溶液A中7-肼基-7-氧代庚己酸盐与甲醇的用量比为1mol：1.5～3L；所述溶液B中盐酸羟胺与氢氧化钠的摩尔比为1：1.6～1.8，所述溶液B中盐酸羟胺与甲醇的用量比为1mol：0.2～0.8L；所述7-肼基-7-氧代庚己酸盐、盐酸羟胺的摩尔比为1：1.9～2.1；所述步骤(2)中乙醇与甲醇总量的体积比为1：2～3。