[发明专利]一种制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的方法

说明书

本发明涉及有机中间体的制备技术领域，具体涉及一种制备Crebinostat中间体7‑肼基‑N‑羟基‑7‑氧代庚酰胺的方法，包括：(1)酰氨化：以庚二酸二甲酯、水合肼、碱为原料，制备7‑肼基‑7‑氧代庚己酸盐；(2)酯化、羟胺取代：将7‑肼基‑7‑氧代庚己酸盐经过酸化后得到7‑肼基‑7‑氧代庚己酸，将7‑肼基‑7‑氧代庚己酸进行酯化，然后与盐酸羟胺反应制备7‑肼基‑N‑羟基‑7‑氧代庚酰胺。该合成路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便、绿色环保、溶剂可回收利用，方便中试、放大，而且收率高。

技术领域

本发明涉及有机合成和有机中间体的制备技术领域，具体涉及一种制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的方法。

背景技术

Crebinostat包含E/Z异构体，是一种组蛋白去乙酰化酶(HDACs)分子抑制剂，可调节激活CREB结合蛋白，具有增强认知能力的药理活性，可用于治疗外周性T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病。Crebinostat结构如式I所示：

7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷为制备Crebinostat的关键中间体原料，7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷化学结构如式II所示。目前7-肼基-N-羟基-7-氨基庚烷的制备主要有两种方法：

方法一(Journal of Molecular Biology,2014,426(20),3442-3453)，合成路线如式III所示。该方法以庚二酸(2)为起始原料，O-三苯甲基羟胺和叔丁氧羰基肼作为保护基，制备得到的化合物3和4都要经过柱层析纯化，后续反应包括脱去保护基得到化合物4。该路线中经过五步反应得到化合物4，总收率21.6％。反应中间得到的化合物3和4需要采用柱层析的方法来分离纯化产物，柱层析需要大量的硅胶和大量的洗脱溶剂，成本明显增加，限制了其放大制备。

方法二(Synthesis,2016,48(09):1318-1321)，合成路线如式IV所示，步骤包括：以庚二酸(2)为起始原料，经硫酸酯化得到化合物7，经与水合肼反应得到化合物8，但是在加入水合肼的过程中，很容易得到副产物庚烷二酰肼，影响中间体的收率和纯化。因此，水合肼要多批投料，以降低副反应；并且最终产物需要通过多次重结晶纯化，操作复杂。该合成路线中酯化反应、与水合肼的反应可以避免各种活性基团的保护，原料利用率高，但与水合肼的反应容易产生杂质，并且该路线总收率较低，不超过60％。

因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、绿色环保、收率更高的制备方法，以降低成本。

发明内容

本发明旨在提供一种制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的方法。

本发明技术方案为：

一种制备Crebinostat中间体7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺的方法，步骤包括：

(1)酰氨化：以庚二酸二甲酯(化合物7)、水合肼、碱为原料，制备7-肼基-7-氧代庚己酸盐(化合物10)；

(2)酯化、羟胺取代：将7-肼基-7-氧代庚己酸盐进行酸化，然后将生成的7-肼基-7-氧代庚己酸进行酯化，然后与盐酸羟胺反应制备7-肼基-N-羟基-7-氧代庚酰胺(化合物5)。

步骤(1)的反应如式VI所示，包括：