[发明专利]3-乙基-4-氟苯甲腈的制备方法

说明书

本发明涉及一种3‑乙基‑4‑氟苯甲腈的制备方法：化合物(II)在催化剂存在下，在溶剂中与乙基偶联试剂发生偶联反应得到化合物(I)；其中，X为氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基。本发明的制备方法具有原料易得，操作安全简单，产品纯度高，成本低等优点。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及3-乙基-4-氟苯甲腈的制备方法，3-乙基-4-氟苯甲腈是制备多种在研新药的重要中间体。

背景技术

3-乙基-4-氟苯甲腈是制备多种在研新药的重要中间体，如Taiho制药公司处于临床II期的用于治疗胃肠道间质瘤的药物TAS-116。

专利WO2005105760公开了其制备方法。该方法以四(三苯基膦)钯为催化剂，在溶剂六甲基磷酰胺中经加热反应15小时，3-溴-4-氟苯甲腈与四乙基锡进行偶联反应制得3-乙基-4-氟苯甲腈。该方法使用剧毒的四乙基锡，对操作人员和环境带来很大危害，难以进行工业化生产。同时，该制备方法得到的产品3-乙基-4-氟苯甲腈是油状物，使用操作繁琐的柱层析进行纯化，不利于工业生产，且没有描述产品具体纯度。

因此，寻找原材料价廉易得，操作安全简单，产品纯度高，低成本的适于工业化生产的制备3-乙基-4-氟苯甲腈的新方法，对加快在研相关新药的研究进程，降低相关新药的生产成本具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供改进的3-乙基-4-氟苯甲腈的制备方法。本发明的一个方面提供了一种制备3-乙基-4-氟苯甲腈的方法，所述方法为：

其中，X为氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯基或甲磺酸酯基；X优选为溴；

化合物(II)在溶剂中与乙基偶联试剂发生偶联反应得到化合物(I)；

所述乙基偶联试剂选自二乙基锌、乙基溴化镁、乙基氯化镁、乙基碘化镁和者乙基硼酸中的一种。

其中，

所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、乙腈、苯腈、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种；

所述二乙基锌可以为市售的二乙基锌溶液，也可以为溴乙烷或碘乙烷与锌粉反应原位制备的二乙基锌；

所述偶联反应在催化剂存在下进行，所述催化剂选自[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物，四三苯基膦钯，醋酸钯，二氯化钯乙腈络合物，二氯化三苯基膦钯，1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍，(1,1-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍等有机钯或有机镍催化剂种中的一种或多种；

所述催化剂的用量相对于化合物(II)为0.0001～0.5摩尔当量，更优选为0.001～0.1摩尔当量；

所述偶联试剂的用量相对于化合物(II)为0.5～2摩尔当量，更优选为0.5～1.5摩尔当量；

所述偶联反应的温度不限，优选为0℃～100℃，更优选为20～80℃；

所述偶联反应的时间优选为0.5～24小时，更优选1～12小时；

所述偶联反应可在任何压力下进行，通常在常压下反应；

所述偶联反应的反应产物(化合物(I))还可以进一步在结晶溶剂中通过结晶得到固体形态的化合物(I)。

所述结晶溶剂选自正戊烷，正己烷，正庚烷，正辛烷，环己烷，石油醚，甲苯，氯苯中的一种或多种。