[发明专利]苯环丙胺酰腙类化合物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型的含有酰腙结构的苯环丙胺类化合物、它们的制备方法及其作为组蛋白赖氨酸去甲基化酶抑制剂在制备抗肿瘤先导化合物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的头号重大疾病。世界卫生组织国际癌症研究中心发布的《世界癌症报告》警告全球癌症发病率猛增，预计2020年，全世界癌症发病率将增加50％，每年增加1500万新病例。全国肿瘤登记中心发布的《2012年中国肿瘤登记年报》表明，中国近20年来，每年新发肿瘤病例约312万例，平均每天8550人。目前中国的肿瘤发病率以每年3％-5％的速度增长。

表观遗传学是指在不改变DNA序列的前提下，通过对核苷酸或染色体的可逆性修饰以调节基因的表达，这种修饰又是可遗传的。现代肿瘤学观点认为，肿瘤的发生是一个多因素、多步骤及多阶段的复杂过程，不仅与遗传改变有关，最近研究表明：表观遗传异常是肿瘤发生、发展的原动力之一。近年来，有关表观遗传学在恶性肿瘤发病中的作用及以其调控蛋白为靶点的药物设计已经越来越多的引起了人们的重视，成为抗肿瘤药物研发过程中一个重要分支和研究领域，尤其是2006年FDA批准第一个组蛋白去乙酰化酶抑制剂Vorinostat(伏立诺他，Suberoylanilide hydroxamic acid)的上市，掀起了新的表观遗传学抑制剂研究热潮。

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是2004年首次发现的组蛋白修饰酶，在辅酶黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)存在下可特异性的去除H3K4和H3K9的单、双甲基化。LSD1同时还可以去除抑癌基因p53、转录因子E2F1、DNA甲基转移化酶1等非组蛋白底物的甲基化进而调控细胞生物学功能。研究发现，在多种肿瘤细胞(神经母瘤细胞、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌等)中LSD1的表达量或活性均高于其相对应的正常细胞。实验证明通过抑制LSD1的表达量或活性可有效的抑制肿瘤细胞的生长，例如Schulte等报道LSD1与神经母细胞瘤分化密切相关，发现低分化的神经母细胞瘤中LSD1高表达，利用siRNA技术敲除LSD1后，瘤细胞的生长受抑制，体内实验亦证实LSD1可以抑制神经母细胞瘤的生长(Nature.2007.449(7158):105-108)。

目前，已报道的LSD1抑制剂可分为多肽类、苯环丙胺类、多胺类等。其中，苯环丙胺类化合物具有较好的选择性和对LSD1的抑制活性，引起了广泛的关注。目前，葛兰素史克(GSK)公司开发的GSK2879552和西班牙Orzyon公司开发的ORY-1001已进入临床阶段研究，展现了良好的抗肿瘤价值。(其结构如下)

因此，开发新的具有良好组蛋白赖氨酸酶抑制活性的化合物，是靶向抗肿瘤药物研究的重要内容。

发明内容

本发明目的在于提供一类未经报道、新的含酰腙结构的苯环丙胺类化合物，另一目的在于提供其制备方法及其作为抗肿瘤药物在抑制组蛋白赖氨酸去甲基化酶方面的应用。

具体技术方案如下：

首先，本发明提供了一种通式(I)所示的新型含酰腙结构的苯环丙胺类化合物。

本发明所述的通式(I)具有如下特征：

R₁为苯环上任意位置单取代或双取代基，取代基选氢、C1-5烷基、卤素、甲氧基、羟基；

R₂为氢、C1-5烷基；

R₃为苯基、吡啶基、萘基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、卤代苯基；被C1-5烷基取代的苯基；被硝基取代的苯基；被甲氧基取代的苯基；被乙氧基取代的苯基；被羟基取代的苯基；被氨基取代的苯基；被C1-3烷基、氨基取代的苯基；被羟基、二甲基、氨基取代的苯基；被羟基、卤素取代的苯基；被羟基、氨基取代的苯基；被羟基、甲氧基取代的苯基；被羟基、乙氧基取代的苯基；被羟基取代的萘基。

所述卤素优选氟、氯或溴。优选如下取代基：

R₁为氟，在苯环上双取代；

R₂为氢、甲基；

R₃为苯、呋喃基、噻吩基、单卤代苯基、被氨基单取代的苯基；被硝基单取代的苯基；被甲氧基取代的苯基；被羟基取代的苯基；被羟基、二甲基、氨基取代的苯基；被羟基、卤素取代的苯基；被羟基、氨基取代的苯基；被羟基、甲氧基取代的苯基；被羟基、乙氧基取代的苯基。

其次，本发明提供了通式(I)所示化合物的制备方法。其制备方法可用通如下路线进行描述。