[发明专利]一种AHU钠盐晶型的制备方法

权利要求书

1.一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，包括以下制备阶段：

第一阶段：合成AHU1，包括以下步骤：

（1）分别加入18-25mL无水乙醇和8-12g的AHU01 ，搅拌得白色悬浊液，将体系加热至60-70℃；

（2）向步骤1的体系内滴加3-4g二氯亚砜，4-6min内滴加完毕，保持60-70℃搅拌反应2.5-3.5h，得浅黄色澄清反应液；

（3）取样HPLC检测，AHU01基本转化完成，加入190-220mL甲基叔丁基醚，降至室温并减压抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得类白色固体，于60-65℃干燥得AHU1；

第二阶段：合成AHU2钙盐，包括以下步骤：

（1）13-16g依次加入AHU1，42-48mL乙酸乙酯和4-5g丁二酸酐，搅拌得白色悬浊液，水浴保持温度20-30℃；

（2）在4-6分钟内滴加完5-6g三乙胺，之后在20-30℃保温并反应1.5-2.5h，取样HPLC检测，至AHU1基本转化完成；

（3）往反应体系中加入90-120mL水，搅拌30-40min，静置分层；

（4）分出有机层，水层用酸将pH调至小于5后，用45-55m乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，加入40-50mL水和2-3g氢氧化钠，搅拌并静置分层，分出水层，在搅拌下往水层中加入18-25g质量分数为13%的氯化钙水溶液；

（5）有固体析出时，搅拌并减压抽滤，滤饼用水洗涤，得类白色固体于40-50℃真空干燥得AHU2钙盐；

第三阶段：制备AHU钠盐晶型，包括以下步骤：

（1）向18-25g的AHU2钙盐（20 g）加入90-120g水，保温20-30℃；

（2）用20%盐酸将pH值调至3.8-4.5，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并干燥、过滤；

（3）减压浓缩除去有机溶剂后，加入35-45mL水溶性极性溶剂、4-4.5g水和4-4.5g弱碱性钠盐，在20-30℃搅拌过夜后，加入0.8-1.2L非极性溶剂，20-30℃再搅拌20-24小时，之后离心过滤，得到类白色固体并在30-40℃内干燥得AHU钠盐晶型。

2.根据权利要求1所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，所述水溶性极性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或者四氢呋喃中的一种。

3.根据权利要求2所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，所述水溶性极性溶剂为丙酮或者乙醇。

4.根据权利要求1所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，第三阶段中，非极性溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、石油醚或者正庚烷中的一种。

5.根据权利要求4所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，所述非极性溶剂为甲基叔丁基醚。

6.根据权利要求1所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，第三阶段中，弱碱性钠盐为碳酸氢钠，水溶性极性溶剂为丙酮或者丙酮-水的混合溶液，非极性溶剂为甲基叔丁基醚。

7.根据权利要求6所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，第三阶段中，还加入醋酸钠，按质量比例，醋酸钠/碳酸氢钠小于0.01。

8.根据权利要求1所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，第三阶段中，弱碱性钠盐为醋酸钠或三水合醋酸钠, 水溶性极性溶剂为丙酮或乙醇，非极性溶剂为甲基叔丁基醚。

9.根据权利要求1-8任一项所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，第一阶段的步骤（2）中采用恒压滴液漏斗滴加二氯亚砜，第二阶段的步骤（2）中采用恒压滴液漏斗滴加三乙胺。

10.根据权利要求1-8任一项所述的一种AHU 钠盐晶型的制备方法，其特征在于，第二阶段的步骤（5）以及第三阶段的步骤（3）均在真空条件下进行干燥。