[发明专利]一种AHU钠盐晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于一种杂环化合物领域，具体涉及一种AHU钠盐晶型的制备方法。

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和致死率升高的主要危险因素。据国际高血压学会最近发表的新闻公报报道，全球高血压或血压偏高人群已有9.72亿人，约占世界成年人口的26.4％。随着不断加剧的人口老龄化趋势，高血压病人的比例逐步上升。至2025年，估计患病人数将达到15.6亿。随着新一代抗高血压药物的相继问世和广泛应用，各类心血管疾病的死亡率有了较大幅度的下降。但是，全球每年仍有1700万人死于因高血压导致的心脑血管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或脑血管栓塞症。2009年，中国治疗高血压药物的销售额已达到113.57亿元人民币，同比增长17.81％。目前我国高血压患者约有两亿人，每年还要新增高血压患者1000万。我国成年人心衰的患病率为0.9％，患病人口约有400万。尽管经过多年的努力，我国高血压/心衰治疗率和控制率仍远远低于发达国家。我国此类药物市场发展前景可期。

LCZ-696是由Novartis公司开发的口服降压药、保心药，是作用于NEP/ARB(血管紧张肽受体)的双抑制剂，目前处于临床三期阶段，目前AHU钠盐还没有找到稳态的晶型适合药用，如果有，其实就可以跟颉沙坦做成复方，没必要研发一个新药LCZ696，其实就是 AHU钠盐和颉沙坦Na的共晶体作为API。

发明内容

本发明的目的在于提供一种AHU钠盐晶型的制备方法，本发明的方法所得钠盐晶型相对于其游离酸，在水中溶解度大大提高，属于易溶物，做成固体制剂，其在水中溶解性的极大地改善能为其更易被吸收提供更大优势。

为达到上述目的，本发明的基础方案如下：

一种AHU钠盐晶型的制备方法，包括以下制备阶段：

第一阶段：合成AHU1，包括以下步骤：

(1)分别加入18-25mL无水乙醇和8-12g的AHU01，搅拌得白色悬浊液，将体系加热至60-70℃；

(2)向步骤1的体系内滴加3-4g二氯亚砜，4-6min内滴加完毕，保持60-70℃搅拌反应2.5-3.5h，得浅黄色澄清反应液；

(3)取样HPLC检测，AHU01基本转化完成，加入190-220mL甲基叔丁基醚，降至室温并减压抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得类白色固体，于60-65℃干燥得AHU1；

第二阶段：合成AHU2钙盐，包括以下步骤：

(1)13-16g依次加入AHU1，42-48mL乙酸乙酯和4-5g丁二酸酐，搅拌得白色悬浊液，水浴保持温度20-30℃；

(2)在4-6分钟内滴加完5-6g三乙胺，之后在20-30℃保温并反应1.5-2.5h，取样HPLC 检测，至AHU1基本转化完成；

(3)往反应体系中加入90-120mL水，搅拌30-40min，静置分层；

(4)分出有机层，水层用酸将pH调至小于5后，用45-55m乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，加入40-50mL水和2-3g氢氧化钠，搅拌并静置分层，分出水层，在搅拌下往水层中加入18-25g质量分数为13％的氯化钙水溶液；

(5)有固体析出时，搅拌并减压抽滤，滤饼用水洗涤，得类白色固体于40-50℃真空干燥得AHU2钙盐；

第三阶段：制备AHU钠盐晶型，包括以下步骤：

(1)向18-25g的AHU2钙盐(20g)加入90-120g水，保温20-30℃；

(2)用20％盐酸将pH值调至3.8-4.5，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并干燥、过滤；

(3)减压浓缩除去有机溶剂后，加入35-45mL水溶性极性溶剂、4-4.5g水和4-4.5g弱碱性钠盐，在20-30℃搅拌过夜后，加入0.8-1.2L非极性溶剂，20-30℃再搅拌20-24小时，之后离心过滤，得到类白色固体并在30-40℃内干燥得AHU钠盐晶型。

本方案具有如下优点：目前钠盐已经存在，但其容易吸潮，不容易成为固体结晶，采用本发明的制备方法所得钠盐晶型，相对于其游离酸，钠盐晶型在水中溶解度大大提高，属于易溶物，做成固体制剂，其在水中溶解性的极大地改善能为其更易被吸收提供更大优势。另外，本发明制备的钠盐晶型为固体，而游离酸在常温下通常为膏状物，钠盐晶型更易于制作成固体制剂。