[发明专利]氟伐他汀钠脱水代谢物的制备方法有效
| 申请号： | 201710182599.9 | 申请日： | 2017-03-24 |
| 公开（公告）号： | CN106905218B | 公开（公告）日： | 2019-06-07 |
| 发明（设计）人： | 陈强;丁亚;胡永铸;刘春;王忠义 | 申请（专利权）人： | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 |
| 主分类号： | C07D209/24 | 分类号： | C07D209/24 |
| 代理公司： | 南京经纬专利商标代理有限公司 32200 | 代理人： | 杨海军 |
| 地址： | 211806 江苏省南京市浦*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 脱水 代谢物 制备 方法 | ||
1.一种氟伐他汀钠脱水代谢物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)将氟伐二醇在室温条件下，选择性氧化5位羟基为酮基，提纯得到化合物(1)；
(B)取步骤(A)制备得到的化合物(1)溶于有机溶剂中，加入咪唑，用硅醚保护基保护3位羟基，处理提纯得到化合物(2)；
(C)取步骤(B)得到的化合物(2)溶于甲醇，室温下用硼氢化钠还原得到化合物(3)；
(D)取步骤(C)得到的化合物(3)溶于有机溶剂中，加入有机碱，在催化剂存在条件下，与苯甲酰氯室温下反应，处理提纯得到化合物(4)；
(E)取步骤(D)得到的化合物(4)溶于四氢呋喃中，加入碱和钯催化剂，发生消除反应，调节pH值到酸性，萃取后结晶得到化合物(5)；
(F)取步骤(E)得到的化合物(5)溶于四氢呋喃中，加入脱硅醚试剂，提纯得到化合物(6)；
(G)取步骤(F)得到的化合物(6)用NaOH水解，提纯得到目标分子化合物(7)；
步骤(A)所述的氧化剂为二氧化锰或二氯二氰基苯醌，反应溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；氟伐二醇与氧化剂的摩尔用量比为1:1～5；
步骤(D)所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶，所用的有机碱为三乙胺，化合物(3)和苯甲酰氯的摩尔用量比为1：1～10。
2.根据权利要求1所述的氟伐他汀钠脱水代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(B)所述的硅醚保护基为四甲基硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷，反应溶剂为二甲基甲酰胺或二氯甲烷；化合物(1)与硅醚保护基的摩尔用量比为1:1～5，化合物(1)与咪唑的摩尔用量比为1:1～5。
3.根据权利要求1所述的氟伐他汀钠脱水代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(C)中，化合物(2)与还原剂硼氢化钠的摩尔用量比为1:0.5～3。
4.根据权利要求1所述的氟伐他汀钠脱水代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(E)所述的碱为三乙胺或者二异丙基乙胺；所用的钯催化剂为氯化钯或者四三苯基膦钯，钯催化剂与化合物(4)的摩尔比为1:0.01～0.5。
5.根据权利要求1所述的氟伐他汀钠脱水代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(F)所述的脱硅醚试剂为KF、KOH或者四丁基氟化铵，化合物(5)和四丁基氟化铵的摩尔用量比为1：1～10。
6.根据权利要求1所述的氟伐他汀钠脱水代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(G)中化合物(6)和NaOH的摩尔用量比为1：1～5。
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