[发明专利]氟伐他汀钠脱水代谢物的制备方法

说明书

本发明公开了一种氟伐他汀钠脱水代谢物的制备方法，本发明以氟伐二醇为原料，选择性氧化5号羟基，再用硅醚保护基保护3号位羟基，还原5号羟基，通过与苯甲酰氯对接、在钯催化下脱水成双键，最后用脱硅醚试剂脱掉硅醚保护，NaOH水解叔丁酯等七步反应合成目标分子。本发明整个路线设计合理，后处理简单、原料价廉易得，制备得到的目标产物纯度可达99.9％以上，可用于药代动力学研究，为氟伐他汀的代谢机理研究提供测试样品，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种氟伐他汀钠脱水代谢物的制备方法。

背景技术

氟伐他汀钠(Fluvastatin sodium)，化学名为[3R*,5S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠，是继洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀之后开发的第4个HMG-CoA还原酶抑制。它的吲哚环仿拟辅酶，甲羟戊酸内酯链模拟产物甲羟戊酸，可以同时阻断HMG-CoA底物和产物，起到内源性胆固醇合成限速酶的作用，进而抑制甲羟戊酸生成胆固醇，并刺激肝脏内高亲和力的低密度脂蛋白(LDL)受体生成增多，最终使血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平及总胆固醇(TC)水平下降。

氟伐他汀是两个羟基处于同方向的一对cis异构体，其中(3R,5S)-型有药理活性，而(3S,5R)-型无药理活性。氟伐他汀英文制剂名为Lescol(来适可)，由瑞士Sandoz公司开发，并于1993年在瑞士投产，1994年1月首先在英国上市，随后在美国、加拿大、新西兰等多国上市，1997年在我国注册。对原发性高胆固醇血症具显著疗效，明显降低冠心病发病率和死亡率，广泛在病人中使用。

本发明的目的是为了利用现在所拥有的技术条件，提供一种路线合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，收率高的合成一种氟伐他汀代谢物的方法，本文所得的目标产物，未见文献报道。在一些实例中，母体化合物会引起相关的毒性，而也有实例表明，代谢产物才是引起毒性的主因。基因改变有可能是由于产生了药物代谢产物这一原因引起的，但也有可能是因组织损伤引起，此外，代谢产物与其它受体之间的相互作用也可能导致基因改变。

本发明所合成的化合物为氟伐他汀钠生物代谢提供测试样品，可以应用于临床药代动力学方面的研究，从而更加准确和方便地了解氟伐他汀钠在人体内的代谢过程。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种工艺设计合理，后处理简单、原料价廉易得的氟伐他汀钠脱水代谢物的制备方法。本发明制备得到的目标产物纯度可达99％以上，可用于药代动力学研究，为氟伐他汀的代谢机理研究提供测试样品，具有重要的应用价值。

技术方案：为了实现以上目的，本发明采取以下技术方案：

一种氟伐他汀钠脱水代谢物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(A)将氟伐二醇在室温条件下，选择性氧化5位羟基为酮基，提纯得到化合物(1)；

(B)取步骤(A)制备得到的化合物(1)溶于有机溶剂中，加入咪唑，用硅醚保护基保护3位羟基，处理提纯得到化合物(2)；

(C)取步骤(B)得到的化合物(2)溶于甲醇，室温下用硼氢化钠还原得到化合物(3)；

(D)取步骤(C)得到的化合物(3)溶于有机溶剂中，加入有机碱，在催化剂存在条件下，与苯甲酰氯室温下反应，处理提纯得到化合物(4)；

(E)取步骤(D)得到的化合物(4)溶于四氢呋喃中，加入碱和钯催化剂，发生消除反应，调节pH值到酸性，萃取后结晶得到化合物(5)；