[发明专利]一种氟比洛芬酯注射液

说明书

本发明提供一种氟比洛芬酯注射液，含有氟比洛芬酯，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，油酸，注射用油，注射用水，其中各组分的重容百分比为氟比洛芬酯 0.1‑1 % w/v，磷脂酰胆碱 0.4‑1.6 % w/v，磷脂酰乙醇胺 ≤0.18% w/v，油酸 0.01‑0.15% w/v，注射用油10 ‑30% w/v，其中磷脂酰乙醇胺优选为0.06‑0.18%w/v，进一步优选为0.09‑0.16%w/v；油酸优选为0.01‑0.09%w/v，进一步优选为0.03‑0.06%w/v。本发明提供的氟比洛芬酯注射液不仅在常温24个月各项关键指标稳定，在遇到温度剧烈变化时及配伍时都能保证各项指标尤其是PFAT5的稳定。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种氟比洛芬酯注射液。

背景技术

氟比洛芬是一种非甾体类抗炎药，具有抗炎镇痛作用。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体药物，化学名为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，结构式如下所示。其在临床上应用十分广泛，可用于手术后及各种癌症的镇痛。作用机理主要是抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制疼痛和炎症反应的前列腺素的合成。

目前市售的氟比洛芬酯注射液是依据药物传递系统概念研发的以脂肪乳为药物载体，包封氟比洛芬酯的制剂，其注射时刺激性小，止痛作用起效快。

脂肪乳注射液为非均相液体制剂，属于热力学不稳定体系。在制备过程中，因为高温灭菌可能出现破乳、分层等现象，破乳后部分主药进入水中会导致含量降低；在长期放置的过程中易出现粒径增大、乳滴团聚等现象；在药物的运输过程中温度的急剧变化也会影响脂肪乳注射液的稳定性。同时，氟比洛芬酯易降解生成氟比洛芬和1-羟乙基乙酸酯，1-羟乙基乙酸酯进一步降解成乙酸和甲醛，降解生成氟比洛芬的含量越高，降解生成乙酸和甲醛的量也越高，存在安全性隐患。

现有技术中针对氟比洛芬酯注射液的稳定性进行了各种研究。主要针对其平均粒径，粒径分布以及水解杂质等各项指标。例如，专利CN102988291B通过改变制备工艺来提高其稳定性，原辅料混合过程均在常温下进行。专利CN102188393B在氟比洛芬酯注射液中添加壳聚糖和/或其衍生物来提高制剂的稳定性和靶向性。专利CN104188905A在氟比洛芬酯注射液中添加聚乙二醇衍生物来提高制剂的稳定性。专利CN104434901B在氟比洛芬酯注射液中添加维生素E来提供一种粒径均匀、稳定性好、不易降解的氟比洛芬酯注射液。现有技术中添加的壳聚糖以及维生素E都属于具有一定药理作用的活性成分，其作为辅料使用时虽然能够提高药物稳定性，但是同时可能带来安全隐患。

本发明提供一种稳定的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种稳定的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其能够保证在常温24个月平均粒径、水解杂质等各项指标稳定，同时保证PFAT5(大于5μm的乳粒)稳定。出人意料的是，本发明制备的氟比洛芬酯注射液在配伍以及遇到温度剧烈变化时PFAT5等各项指标均能保持稳定。

本发明提供一种氟比洛芬酯注射液，含有氟比洛芬酯，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，油酸，注射用油，注射用水；其中各组分的重容百分比如下：

上述氟比洛芬酯注射液中，磷脂酰乙醇胺的重容百分比为0.06-0.18％w/v。

上述氟比洛芬酯注射液中，磷脂酰乙醇胺的重容百分比为0.09-0.16％w/v。

上述氟比洛芬酯注射液中，油酸的重容百分比为0.01-0.09％w/v。

上述氟比洛芬酯注射液中，油酸的重容百分比为0.03-0.06％w/v。