[发明专利]一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一类脂溶性5‑氨基酮戊酸衍生物及其制备方法和应用，结构式如下：

技术领域

本发明属于化学制药领域，特别涉及一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

光动力疗法(Photodynamic therapy,PDT)是一种联合应用光敏剂及相应光源，通过光动力学反应选择性破坏病变组织的临床治疗手段，PDT开创于20世纪70年代，近年来由于光敏物质等的发展和进步，其已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。PDT是以光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段；将光敏剂(光动力治疗药物)输入人体，在一定时间后，以特定波长的光照射肿瘤部位，通过一系列光化学和光生物学反应，在分子氧的参与下，产生单态氧和/或自由基，氧化破坏组织和细胞中的各种生物大分子，使肿瘤细胞发生不可逆的损伤，最终使细胞死亡，达到治疗目的。

自从1990年加拿大学者Kennedy首次把5-氨基酮戊酸(5-ALA)应用于肿瘤消融疗法以来，5-ALA已逐渐成为临床最常用的光敏剂，是一种内源性光动力治疗药物(J.Photochem.Photobiol.B.,1990,6:143-8)。5-ALA作为一种前药，本身并没有光动力活性，而是在体内通过生物合成的循环途径生成胆色素原(PBG)，并进一步转化成具有光动力活性的原卟啉(PpIX)。它用于光动力学疗法来治疗基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、尖锐湿疵，获得了较满意的治疗效果，因此越来越被人们所接受。5-ALA的主要缺点是自身的亲水性太高，在生理pH条件下是两性离子，严重影响了它通过细胞膜和细胞间隙，限制了其被细胞吸收(J.Med.Chem.,2000,43:4738-4746)。为了提高药物的对组织的选择性和穿透能力，有学者对5-ALA进行了结构修饰，制成在体内易降解代谢成原卟啉(PpIX)的前药，如采用羧基端的酯化来增强其脂溶性(J.Med.Chem.,2008,51:7356-7369；J.Photochem.Photobiol.B:Biol.,2000,54:72-80)。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物及其制备方法和应用，该衍生物结构明确，制备方法简便，生物活性实验结果表明其在医药领域具有良好的应用前景。

本发明提供了一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物，所述衍生物的结构式如下：

其中，R为-(CH₂)_nCH₃，n＝0-7；

-CH(CH₃)(CH₂)_nCH₃，n＝0-5；-(CH₂CH₂O)_nCH₃，n＝1-3或者-CH₂C₆H₅。

本发明还提供了一类5-氨基酮戊酸衍生物的制备方法，包括：

将化合物II和Cbz-L-苯丙氨酸溶解在有机溶剂中，加入碱和HBTU，0-60℃下搅拌反应0.5-24h，减压浓缩除去有机溶剂，柱层析洗脱分离后得到5-氨基酮戊酸衍生物；其中，化合物II的结构式为R为-(CH₂)_nCH₃，n＝0-7；-CH(CH₃)(CH₂)_nCH₃，n＝0-5；-(CH₂CH₂O)_nCH₃，n＝1-3或者-CH₂C₆H₅；化合物II和Cbz-L-苯丙氨酸的摩尔比为1:0.5-2。