[发明专利]一种单磷酸阿糖腺苷的合成方法

说明书

本发明提供了一种单磷酸阿糖腺苷的合成方法，包括：a)式(II)所示的中间体与固体硫化剂和强酸性离子交换树脂发生反应，得到式(III)所示的中间体；所述固体硫化剂选自硫化钠、硫化钠水合物、硫氢化钠或硫氢化钠水合物；b)式(III)所示的中间体脱硫后，得到单磷酸阿糖腺苷。本发明以固体硫化剂，如硫化钠、硫化氢钠、硫化钠水合物或硫化氢钠水合物与强酸性离子交换树脂对式(II)所示的中间体进行巯基化，脱硫后即可得到单磷酸阿糖腺苷，避免了硫化氢的使用，减缓了对环境的压力。同时，本发明提供的合成方法收率在30％以上，获得的产品纯度为99.8％以上。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及单磷酸阿糖腺苷的合成方法。

背景技术

DNA聚合酶(DNA polymerase)是细胞复制DNA的重要作用酶，其以DNA为复制模板，将DNA由5'端点开始复制到3'端。DNA聚合酶的主要活性是在具备模板、引物、dNTP等的情况下催化DNA的合成。

式(I)所示的单磷酸阿糖腺苷为核苷酸类抗病毒药物，其与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合后，能够降低其活性，进而抑制DNA的合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过膦酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸。抗病毒活性主要来自阿糖腺苷三磷酸，阿糖腺苷三磷酸与脱氧腺苷三磷酸竞争地结合到病毒的DNA聚合酶上，从而抑制酶的活性及病毒DNA的合成，同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，还能抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使单磷酸阿糖腺苷渗入到病毒的DNA中并连接在DNA链3'端羟基位置的末端，抑制病毒DNA的继续合成。

文献报道的单磷酸阿糖腺苷的化学合成方法主要有：

1.先以单磷酸腺苷为原料，合成单磷酸阿糖腺苷(Tetrahedron Let.1972；28:3695)，合成路线如下所示：

该法使用单磷酸腺苷为起始物料，经过包括脱磷酸和膦酸化等8步反应，合成单磷酸阿糖腺苷，该法步骤较长，包括了使用三氯氧磷磷酸化的操作，收率低，副产物多，难以纯化，较难得到高纯度的单磷酸阿糖腺苷。

2.以单磷酸腺苷为起始物料，经保护后，溴化、氨化、巯基化以及氢化脱硫等反应后，得到单磷酸阿糖腺苷产品(Chem.Pharm.Bull 1977；25:1892)，合成路线如下:

该法避免了脱磷酸反应，无需重新进行单磷酸化，总收率可达12％，但是仍需8步反应，大部分的中间体以及最终产品需进行层析柱纯化，涉及多次保护及脱保护的操作，不利于大规模生产。

3.陈铁钎在上述方案的基础上加以改进，提出了以下方法(CN200410015563.4)：

经过改进，成功将反应由传统的8步反应缩短为7步反应，该法调整了部分反应的处理方法，将工艺大大简化，更加适合于工业化生产。

但是，上述方法仍然沿用了老工艺中臭味和毒性都很大的硫化氢作为反应物料，环境压力依旧很大，未能实现绿色环保地制备单磷酸阿糖腺苷产品。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种单磷酸阿糖腺苷的合成方法，本发明提供的方法无需使用硫化氢，减缓了环境压力，而且获得的产品收率和纯度较高。

本发明提供了一种单磷酸阿糖腺苷的合成方法，包括：

a)式(II)所示的中间体与固体硫化剂和强酸性离子交换树脂发生反应，得到式(III)所示的中间体；所述固体硫化剂选自硫化钠、硫化钠水合物、硫氢化钠或硫氢化钠水合物；

b)式(III)所示的中间体脱硫后，得到单磷酸阿糖腺苷。