[发明专利]坎格雷洛中间体的制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种坎格雷洛中间体的制备方法和应用。该中间体包括2‑氯‑N‑(2‑(甲硫基)乙基)‑7H‑嘌呤‑6‑胺，采用2,6‑二氯嘌呤与2‑甲硫基乙胺反应得到。此外，该坎格雷洛中间还包括6‑N‑(2‑(甲硫基)乙基)‑2‑((3,3,3‑三氟丙基)硫代)‑9H‑嘌呤，并采用2‑氯‑N‑(2‑(甲硫基)乙基)‑7H‑嘌呤‑6‑胺与S‑3,3,3‑三氟丙基异硫脲氢卤酸盐、S‑3,3,3‑三氟丙基异硫脲、3,3,3‑三氟丙基‑1‑硫醇或3,3,3‑三氟丙基‑1‑硫醇碱金属盐反应得到。本发明的技术路线简单易行，原料来源广泛，条件温和，生产成本低，收率高，环境友好，为工业化生产提供了更有效的合成方法。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其是涉及坎格雷洛中间体的制备方法和应用。

背景技术

坎格雷洛是一种静脉注射P2Y12抑制剂，它阻断二磷酸腺苷(ADP)-诱发血小板激活和集聚，化学结构与三磷酸腺苷(ATP)相似。它是首个静脉给药的抗血小板凝集药，用来预防成年患者在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)过程中，因为凝血造成的冠状动脉堵塞，能有效降低心肌梗死和支架内血栓的风险。2015年6月22日坎格雷洛经美国FDA批准上市，授权The Medicines Company开发，制剂规格为50mg冻干粉针剂，商品名KENGREAL^TM。

坎格雷洛的化学名称：N6-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5’-腺苷酸，带二氯亚甲基二磷酸的单酐(N6-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3,trifluoropropyl)]-5’-adenylicacid，monanhydride with(dichloromethylene)bisphosphonic acid)的四钠盐。经验式为C17H21N5Cl2F3Na4O12P3S2和分子量为864.3g/mol。化学结构式如下，用式I表示。

坎格雷洛的制备方法在文献和专利上报道得不多，开发公司(Medicines公司)在文献中(J.Med.Chem.1999,42,213-220)采用2-巯基腺苷为起始原料，其制备可参考文献Chem.Pharm.Bull.25(8)1959-1969(1977)的制备方法，见合成路线1。另一种方法是以硫代巴比妥酸为起始原料，进行七步冗长的反应路径(CN105061431)才得到坎格雷洛的关键中间体式IV，见合成路线2。合成路线1采用的起始原料的来源稀少，价格昂贵，自己合成时需要用到剧毒的二硫化碳以及加压反应，并且有剧毒的硫化氢产生，对生产人员及环境造成伤害，放大生产困难，不适宜工业化生产。合成路线2冗长，总收率低,需要用到雷尼镍氢化高压反应,以及碘甲烷，同样不适宜工业化生产。

合成路线1：

合成路线2：

此外，在纯化方面，现有技术如WO9418216A1(US5721219A)和文献(J.Med.Chem.1999,42,p213)多半得到铵盐形式再进一步和碘化钠或是碳酸氢钠转换为钠盐形式，如前面合成路线1所示，从如式IX所示的化合物到从如式I所示的化合物需要三步反应而且收率只有4％。

专利CN1613864A中(见纯化路线1)，虽然提纯制备收率已经比上面专利提高6倍，但是需要两次离子交换树脂分离提纯，步骤繁琐，而且会产生大量的洗脱液造成浓缩困难，成本提高，而且得到的铵盐形式还得再进一步和碘化钠或是碳酸氢钠转换为如式I所示的化合物。

纯化路线1：

另外专利CN105061431A中，虽然使用一次DEAE-Sephadex A25离子交换树脂分离纯化，收率也明显提高到54％，但是所得的铵盐形式还得再进一步和碘化钠或是碳酸氢钠转换为如式I所示的化合物。