[发明专利]一种白花丹醌的新合成方法

说明书

技术领域

本发明的技术方案涉及白花丹醌的合成方法。

技术背景

近年来天然药物及其提取物在疾病的预防和治疗方面的作用引起了医学界研究者的广泛关注，白花丹的主要有效成分-白花丹醌(Plumbagin，PL)在治疗类风湿性关节炎及其他领域成为研究的热点。文献报道白花丹醌还具有抗细菌、抗真菌等作用，并被用于抗癌和抗艾滋病感染研究。然而，天然的白花丹醌提取率低，利润空间小；此外，目前已报道的白花丹醌的合成方法存在重大缺陷，为此类药物的研发造成了严重的障碍。本发明方法为一种通过新的化学合成方法来获得白花丹醌的有效途径，且成本低廉，可以实现工业化生产。

关于PL合成的文献报道较少，Hans等人(A Journal of Chemical Sciences，1987，9，1578～1584)报道的PL合成路线如下：

上述PL合成路线存在的主要缺陷为：总体产率较低，成本较高，原料试剂不易得，后处理过程繁琐，环境不友好，以及纯化过程中涉及多次柱层析，使得PL难以大量合成积累。

本发明提供了一种新的合成方法来获得PL的有效途径，相比于Hans等人报道的合成方法，采用的原料价廉、易得，环境友好，后处理及纯化过程简便，产率大大提升，可以实现工业化生产，同时为后续科研工作提供了重要参考依据。

发明内容

本发明提供了一种低成本、高转化率合成PL的技术方案，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以1，5-二羟基萘为原料，在氧化试剂过氧乙酸的作用下发生氧化反应制得式(I)所示的5-羟基-1，4-萘醌；制备式(I)化合物的特征在于，采用的氧化剂选自过氧化氢、过氧乙酸、三氧化铬或高碘酸；采用的溶剂选自甲醇或二氯甲烷；采用的温度为30～70℃；采用的反应时间为1～12小时；

(2)乙酸乙酯溶液中，式(I)化合物在还原剂与惰性气体保护下制得式(II)所示1，4，5-三羟基萘；制备式(II)化合物的特征在于，采用的还原剂为连二亚硫酸钠(Na₂S₂O₄)；采用的溶剂选自乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯；采用的保护气体选自氮气或氩气；采用的反应温度为20～60℃；采用的反应时间为30～120分钟；

(3)式(II)化合物邻二酚羟基经保护得式(III)所示2，2-二甲基萘骈[1，8-DE]-1，3-二氧杂环己烯-6-醇，制备式(III)的特征在于，采用的保护试剂为丙酮；采用的催化剂为浓硫酸；采用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或丙酮；采用的反应时间为1～30小时；

(4)式(III)与甲醛和二甲胺发生Mannich反应制得式(IV)所示的5-((二甲基氨基)甲基)-2，2-二甲基萘骈[1，8-DE]-1，3-二氧杂环己烯-6-醇；制备式(IV)化合物的特征在于，采用的甲醛的投料量为式(III)的1～2当量，甲醛浓度为37％-40％；采用的二甲胺的投料量为式(III)的1～2当量，二甲胺浓度为33％；采用的溶剂选自甲醇或乙醇；采用的反应温度为20～50℃；采用的反应时间为1～6小时；

(5)式(IV)化合物经钯炭、甲酸铵脱苄基制得式(V)所示的2，2，5-三甲基萘骈[1，8-DE]-1，3-二氧杂环己烯-6-醇；制备式(V)的特征在于，采用的催化剂为钯炭；采用的质子源为甲酸铵；采用的甲酸铵的投料量为式(IV)的10当量；采用的溶剂选自甲醇或乙醇；采用的反应温度为30～100℃；采用的反应时间为1～24小时；

(6)式(V)经硫酸铈铵氧化脱保护的作用得到PL；制备PL的特征在于，采用的氧化试剂为硫酸铈铵；硫酸铈铵的投料量为式(V)的1～5当量；采用的溶剂选自乙腈或水；采用的反应温度为0～25℃；采用的反应时间为15～60分钟。

其合成总路线如下：

制备式(I)化合物的特征在于，采用的氧化剂优选过氧乙酸；过氧乙酸为新鲜配制，配制所用的试剂为过氧化氢和乙酸酐，过氧化氢的浓度为30％，投料量为1，5-二羟基萘的7当量；乙酸酐的投料量为1，5-二羟基萘的4当量；采用的溶剂优选二氯甲烷∶甲醇(V∶V＝1∶1)；采用的温度为40～60℃；采用的反应时间为6小时。