[发明专利]阿扎那韦的合成方法

权利要求书

1.一种阿扎那韦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-环氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯和式Ⅷ化合物N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼在有机溶剂中经亲核取代反应生成式Ⅸ化合物1-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(S)-2，5-双{[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]氨基}-4(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷，即阿扎那韦；

反应式如下：

所述式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-环氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯的合成方法包括如下步骤：

1)式Ⅰ化合物L-苯丙氨酸与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸在有机溶剂中经缩合反应生成式Ⅱ化合物(S)-1-((S)-苯基丙酸-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯；

2)式Ⅱ化合物在有机溶剂中依次与氯甲酸异丁酯、重氮甲烷、溴化氢反应生成式Ⅲ化合物(S)-1-((S)-4-溴-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯；

3)式Ⅲ化合物(S)-1-((S)-4-溴-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯通过生物酶催化生成式Ⅳ化合物(S)-1-((S)-4-溴-3-羟基-1-苯基丁烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯；

4)式Ⅳ化合物(S)-1-((S)-4-溴-3-羟基-1-苯基丁烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯在有机溶剂中添加缩合剂、去酸剂进行合环反应生成式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-环氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯；

反应式如下：

2.根据权利要求1所述的阿扎那韦的合成方法，其特征在于，所述式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-环氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯和所述式Ⅷ化合物N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼反应所使用的有机溶剂为异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、N-甲基吗啉、三乙胺、乙烯乙二醇醚、三氯乙烯、苯乙烯中的一种或几种的混合溶剂。

3.根据权利要求1所述的阿扎那韦的合成方法，其特征在于，所述式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-环氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯的合成方法的步骤1)中，所述有机溶剂为异丙醇、四氢呋喃、己烷、环己烷、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种的混合溶剂，所述缩合反应添加的缩合剂为3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮DEPBT和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDCI的混合物。

4.根据权利要求1所述的阿扎那韦的合成方法，其特征在于，所述式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-环氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯的合成方法的步骤1)中，所述有机溶剂为异丙醇、四氢呋喃、丙酮按质量比为2︰2︰1组成的混合溶剂，所述缩合反应添加的缩合剂为3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮DEPBT和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDCI按质量比为3︰1组成的混合物。

5.根据权利要求4所述的阿扎那韦的合成方法，其特征在于，所述式Ⅴ化合物(S)-1-((S)-2-环氧乙基-1-苯基乙烷-2-基-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯的合成方法的步骤2)中，所述有机溶剂为乙腈、异丙醇、吡啶、苯酚、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或几种的混合溶剂，所述式Ⅱ化合物与氯甲酸异丁酯反应0.5～1h后，向反应体系中添加重氮甲烷反应4～6h后，再向反应体系中添加溴化氢反应1～1.5h，即得式Ⅲ化合物。