[发明专利]阿扎那韦的合成方法

说明书

本发明公开了一种阿扎那韦的合成方法，包括式Ⅴ化合物(S)‑1‑((S)‑2‑环氧乙基‑1‑苯基乙烷‑2‑基‑氨基)‑3，3‑二甲基‑1‑羰基丁烷‑2‑基‑氨基甲酸甲酯和式Ⅷ化合物N‑1‑[N‑(甲氧羰基)‑L‑叔亮氨酸基]‑N‑2‑[4‑(2‑吡啶基)‑苄基]肼在有机溶剂中经亲核取代反应生成式Ⅸ化合物1‑[4‑(2‑吡啶基)苯基]‑5(S)‑2，5‑双{[N‑(甲氧羰基)‑L‑叔亮氨酸基]氨基}‑4(S)‑羟基‑6‑苯基‑2‑氮杂己烷Ⅷ，即阿扎那韦。本发明原料来源广，产物易纯化，成本低；简化了合成步骤；操作简便，工艺流程简单，对设备无特殊要求，适于大规模生产。

技术领域

本发明涉及蛋白酶抑制剂的制备方法，具体地指一种阿扎那韦的合成方法。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(HIV)是导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原体。在HIV病毒粒子的感染周期中，病毒蛋白酶是起到将多聚蛋白切割为结构蛋白的功能酶。因此，针对病毒蛋白酶为靶标的抑制剂成为了治疗艾滋病的有效方法。

阿扎那韦是一个开链的氮杂拟肽化合物，是一种新型蛋白酶抑制剂。相对于其它蛋白酶抑制剂，阿扎那韦具有两个显著优点，首先它是唯一准许一天服用一次的蛋白酶抑制剂，这将大大简化剂量疗程；其次，阿扎那韦还没有显示会增加病人的胆固醇和甘油三脂含量，而这是其他所有蛋白酶抑制剂不同程度都会遇到的难题。

已有阿扎那韦的合成路线(路线1)主要过程如下：以对溴苯甲醛为原料，经过成缩醛、格氏试剂偶联、还原氨化形成苯腙、氢化还原得到中间体N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)苯亚甲基]-肼，(S)-1-甲酸基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯经Wittig反应、环氧化反应得到(S)-1-((R)-2-环氧乙烷)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯，该中间体被前面得到肼中间体进行开环氧反应，得到的氨基乙醇产物再脱除保护基、在缩合剂的作用下与甲氧羰基叔亮氨酸片段缩合得到最终产物阿扎那韦(Guido Bold，Alexander Fassler，Hans-GeorgCapraro等，J.Med.Chem.1998，41，3387-3401)。该制备方法中，环氧中间体由叔丁氧羰基保护的苯丙氨醛经Wittig反应生成，但即使在-78℃下底物仍有部分消旋化，导致环氧产物对映选择性较低，分离纯化困难，导致收率不高。而且，该方法中最后一步的缩合反应使用价格昂贵的缩合剂TPTU，同时甲氧羰基叔亮氨酸投料量过大，较难回收，终产物经硅胶柱层析，收率较低，不宜工业化生产。

经过改进，另一工艺路线(路线2)以对溴苯基硼酸为原料，经过Suzuki偶联、还原氨化形成苯腙、氢化还原得到中间体N-1-(叔丁氧羰基)N-2-[4-(2-吡啶基)苯亚甲基]-肼，另一合成片段从光学纯的(2S，3S)-3，4-二羟基-1-苯基丁烷-2-氨基甲酸叔丁酯出发，经伯羟基用叔丁基二甲基硅醚保护、仲羟基引入甲烷磺酰基、脱除伯羟基保护基以及强碱作用下形成环氧等步骤，得到(S)-1-((R)-2-环氧乙烷)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯，该中间体与上述制备的肼中间体进行开环氧反应、脱除保护基，同样在缩合剂的作用下与甲氧羰基叔亮氨酸缩合得到最终产物阿扎那韦(Zhongmin Xu，Janak Singh，Mark D.Schwinden等，Organic Process Research&Development，2002，6，323-328)。该制备方法在构建化合物基本骨架时与原路线相同，但手性环氧中间体由价格较高的手性二醇出发经保护基策略通过4步反应制备，该路线与原路线相比提高了中间体的光学纯度，但是合成步骤较多，生产成本较高。

因此，研发一种高效的阿扎那韦的合成方法显得十分必要。

发明内容

本发明所要解决的问题就是要提供一种阿扎那韦的合成方法，该方法在保证高转化率的基础上，简化生产工艺和降低生产成本。

为解决上述技术问题，本发明所提供的阿扎那韦的合成方法，包括以下步骤：

一种阿扎那韦的合成方法，包括以下步骤：