[发明专利]一种具有6H‑二苯并吡喃结构化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种具有6H-二苯并吡喃结构化合物及其制备方法。

背景技术

促性腺激素在人体中表现出重要的生理机能，比如新陈代谢、体温调节和生殖过程。它是由下丘脑合成和分泌的，通过诱导垂体中促卵泡激素（FSH）/黄体生成激素（LH）的分泌，并进一步诱导卵巢中各级卵泡的生长发育及排卵。FSH是哺乳动物生殖过程中的核心激素，在胎儿性分化、胎儿期卵子峰发生和卵泡闭锁、性成熟期卵泡的发生发育和成熟、颗粒细胞芳香化酶活化和雄激素向雌激素的转化、生殖周期的调节中起到不可替代的关键作用。FSH对靶器官的作用主要由FSH受体（FSHR）所介导。研究表明，FSHR不仅只表达于性腺，也在骨骼、前列腺、卵巢表面上皮等其它组织的表达。FSH在体内水平过高，会导致骨质流失，一些激素依赖性疾病，如卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜异位、卵巢过度刺激综合征等，都受FSH影响很大；通过抑制FSH的分泌，可以进而抑制性腺分泌性激素，导致血中疾病依赖性激素水平降低，抑制癌细胞的生长或预防、缓解、治疗其他病症；例如，西曲瑞克就是按照该机理对卵巢癌发挥抗增殖效应。我们根据目前已有的FSH受体抑制剂药物分子，通过计算机药物辅助设计，对其中一个比较好的药物结构进行优化，通过新的合成方法得到了一种具有6H-二苯并吡喃结构化合物，并对其进行了相关活性测试。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单、分子结构新颖且对FSH受体作用效果较好的一种具有6H-二苯并吡喃结构化合物及其制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有6H-二苯并吡喃结构化合物，其特征在于该化合物的结构式为：

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一种具有6H-二苯并吡喃结构化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：

A、2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯与2-氨基苯硼酸在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生取代反应得到2’-氨基-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯；

B、2’-氨基-5-硝基联苯-2-甲酸甲酯在催化剂还原铁粉的作用下发生硝基还原反应得到2’-氨基-5-氨基联苯-2-甲酸甲酯；

C、2’-氨基-5-氨基联苯-2-甲酸甲酯在催化剂亚硝酸钠的作用下经过氨基还原氧化反应得到2’-氨基-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯；

D、3-羟基甲苯和2-溴丙烷发生取代反应得到3-异丙氧基甲苯；

E、3-异丙氧基甲苯在定位催化剂铁粉的作用下与溴素发生取代反应得到3-异丙氧基-6-溴苄溴；

F、2’-氨基-5-羟基联苯-2-甲酸甲酯与3-异丙氧基-6-溴苄溴在羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下发生取代反应得到5-(2-溴-5-异丙氧基苯甲醇)-2’-氨基联苯-2-甲酸甲酯；

G、5-(2-溴-5-异丙氧基苯甲醇)-2’-氨基联苯-2-甲酸甲酯在苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下发生分子内成环反应得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯；

H、3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯在碱性溶液中发生水解后再进行酸化得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸；

I、3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲酸在氢化铝锂的作用下经羧基氧化还原反应得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲醇；

J、3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲醇与对甲基磺酰氯进行羟基活化保护反应得到3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯；

K、3-(2-氨基苯)-8-异丙氧基-6H-二苯并吡喃-2-甲基对甲基磺酸酯发生取代反应进行分子内成环得到8-异丙氧基-6H-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯；

L、8-异丙氧基-6H-苯并吡喃并苯基并哌啶并苯在溴化锂的作用下脱去异丙烷基得到8-羟基-6H-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯；

M、8-羟基-6H-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯与三氟甲磺酸酐反应得到8-三氟甲磺酸酯基-6H-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯；

N、8-三氟甲磺酸酯基-6H-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯在催化剂1,3-双(二苯基膦)丙烷和雷尼镍的作用下与苯胺反应得到N-8-苯胺基-6H-二苯并吡喃并六氢吡啶并苯。