[发明专利]异恶唑拼接3;3′-吡咯双螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种异恶唑拼接3,3'‑吡咯双螺环氧化吲哚化合物，本发明以各种取代的靛红、硝基异恶唑烯烃化合物与脯氨酸或硫代脯氨酸，在有机溶剂中回流，进行1,3‑偶极子3+2环加成反应，获得异恶唑拼接3,3'‑吡咯双螺环氧化吲哚化合物，该类骨架包含潜在的生物活性异恶唑基团，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。且该化合物对三种肿瘤细胞株如人前列腺,人肺癌细胞以及人白血病细胞所进行的肿瘤生长抑制活性筛选。

技术领域

本发明涉及化学技术领域，尤其是一种异恶唑拼接3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用。

背景技术

根据药物设计中药效团和骨架迁越原理,把具有生物活性基团拼接到具有活性分子骨架中在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)多官能团氧化吲哚广泛存在天然产物和合成药物分子中，其中，尤其3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚因为具有广泛的生物活性，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如，化合物I是具有抗细菌活性；化合物II具有抗真菌活性，化合物III具有抗肿瘤活性。(2)异恶唑基团也普遍存在天然产物和药物分子中。例如:异噁唑基团也普遍存在天然产物和药物分子中。如:许多天然产物和药物(Cloxacillin,muscimol,Isoxicam,leflunomide,等)共享一个异恶唑分子单元，这些化合物在解除病痛、经济发展中起着重大作用。因此,根据药物设计中药效团和骨架迁越原理,鉴于3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚骨架化合物具有潜在的生物活性，异恶唑基团属于潜在的生物活性官能团。因此，把异恶唑基团拼接到3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚骨架，合成一系列新的潜在多活性官能团的氧化吲哚衍生物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。

发明内容

本发明的目的是：提供一种异恶唑拼接3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。

本发明还发现该类化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。

本发明是这样实现的：异恶唑拼接3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚化合物，该化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构：

式中，R¹为苯基、甲基、H或苄基；R²为甲基、H或卤素；R³为甲基、H或卤素；R⁴为为苯基、甲基、H或苄基；R⁵为甲基、H或卤素；R⁶为甲基、H或卤素；X为C或S。

异恶唑拼接3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚化合物的制备方法，由各种取代的靛红、硝基异恶唑烯烃化合物与脯氨酸或硫代脯氨酸，按摩尔比为2:3:6的比例在有机溶剂中回流，进行1,3-偶极子3+2环加成反应，获得异恶唑拼接3,3′-吡咯双螺环氧化吲哚化合物；

合成路线如下：

其中各种取代的靛红1以及硝基异恶唑烯烃化合物2的结构式，其取代基满足R¹为苯基、甲基、H或苄基；R²为甲基、H或卤素；R³为甲基、H或卤素；R⁴为为苯基、甲基、H或苄基；R⁵为甲基、H或卤素；R⁶为甲基、H或卤素；X为C或S。

所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷或硝基苯。