[发明专利]一种五氟苯酚的制备方法

说明书

本发明涉及一种五氟苯酚的制备方法，属于化合物合成领域。1所述方法包括下述工艺步骤：将五氟溴苯滴加到含有镁和碘的有机溶剂中得到格氏试剂；将所得格氏试剂滴加到‑20～30℃的硼酸酯B(OR)₃的有机溶剂溶液中进行酯化反应；所得五氟苯硼酸的环戊基甲醚溶液与过氧化物在10～50℃反应，所述有机溶剂为环戊基甲醚或回收的环戊基甲醚。本发明仅使环戊基甲醚或回收的环戊基甲醚作为反应的溶剂，该溶剂利于精制回收，同时，本发明三步反应只用一种溶剂，溶剂品种单一，减少操作步骤，降低了生产成本。同时本发明所提供的方法原料易得、工艺稳定、操作方便、产品纯度高(≥99.5％)。

技术领域

本发明涉及一种五氟苯酚的制备方法，属于化合物合成领域。

背景技术

五氟苯酚是重要的医药、农药和液晶材料中间体，另外因其可以活化羧基，促进肽键的形成，也多应用于多肽合成。五氟苯酚是合成抗丙肝药物索非布韦的关键中间体。索非布韦是美国吉利德科学公司(Gilead Sciences,Inc.以下简称“吉利德”)新研发的抗丙肝专利药物。

关于五氟苯酚的制备方法，专利文献1(CN 1847210A)公开了一种以五氟溴苯为起始原料，用四氢呋喃为溶剂制备格氏试剂，再在-15℃下和硼酸酯反应然后盐酸酸化、蒸馏，得到五氟苯硼酸，把五氟苯硼酸溶于二氯乙烷中在15-20℃下与双氧水反应，用亚硫酸钠除去过量的双氧水，静置分出油层，将油层减压蒸馏后，再经减压分馏得到产物。专利文献1(CN200810061287.3)公开了一种以五氟溴苯为起始原料，用2-甲基四氢呋喃为溶剂制备格氏试剂，再在-30-5℃下和硼酸酯反应然后盐酸酸化、蒸馏，得到五氟苯硼酸，

由于四氢呋喃和水互溶，除水非常困难，工业化生产时，回收成本很高。用2-甲基四氢呋喃做为反应溶剂，得到五氟苯硼酸的收率仅有78％，而用环戊基甲醚做为溶剂五氟苯硼酸的收率有90％，并且2-甲基四氢呋喃是溶于水的，20℃时在水中溶解度为13.1％(W)给回收带来麻烦。而且，通常的制备五氟苯酚的方法中，氧化是用的另外一种溶剂，比如1，2-二氯乙烷，甲醇，二氯甲烷。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种溶剂易回收，操作便捷、工艺稳定、产品含量高、收率高的五氟苯酚的制备方法。本发明以环戊基甲醚(CPME)为溶剂替代四氢呋喃，乙醚，2-甲基四氢呋喃等溶剂，省去萃取，蒸馏等步骤，简化了工艺，降低了生产周期，从而降低了生产成本。

一种五氟苯酚的制备方法，其特征在于：所述方法包括下述工艺步骤：

(1)将五氟溴苯滴加到含有镁和碘的有机溶剂中，在25～60℃下进行格氏反应得到格氏试剂；

(2)将步骤(1)所得格氏试剂滴加到-20～30℃的硼酸酯B(OR)₃的有机溶剂溶液中进行酯化反应，然后酸化、分层，得到的油层为五氟苯硼酸的环戊基甲醚溶液；

(3)将步骤(2)所得五氟苯硼酸的环戊基甲醚溶液与过氧化物在10～50℃反应；然后，用亚硫酸氢钠处理所得溶液，分层，得到的油层为五氟苯酚的环戊基甲醚溶液，油层浓缩，精馏后得到五氟苯酚，将浓缩得到的溶剂环戊基甲醚共沸蒸馏除水后得到回收的环戊基甲醚；

其中，步骤(1)和(2)中所述有机溶剂为环戊基甲醚或步骤(3)回收的环戊基甲醚。

本发明所述五氟苯酚的制备方法步骤(2)中得到的油层为五氟苯硼酸的环戊基甲醚溶液，此溶液不用任何操作，直接用于下一步反应。

本发明所述五氟苯酚的制备方法，步骤(1)中，所述有机溶剂(环戊基甲醚或回收的环戊基甲醚)的使用量可满足反应需要即可，优选所述五氟溴苯与有机溶剂的摩尔比为1:3。

本发明所述五氟苯酚的制备方法，步骤(1)中，所述碘用于引发格式反应，其用量足以引发反应即可，优选金属镁与碘的质量比为950～1100:1。