[发明专利]一种泊沙康唑中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种泊沙康唑中间体的合成方法。

背景技术

泊沙康唑(posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，于2006年在FDA上市的第二代三唑类抗真菌药物。泊沙康唑(posaconazole)化学名为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病(接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等)也有效。因此主要用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗和预防。

现有技术中主要采用中间体Ⅰ和中间体Ⅱ合成，所述中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的化学方程式如下：

其中，2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛作为合成中间体Ⅱ的一个重要中间体，占有很大一部分成本，式(1)为2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛作为合成中间体Ⅱ的反应方程。

具体地，现有合成2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛的工艺需超低温，不易控制，，经多步反应而得到，路线长，消耗和废弃都较高。式(2)为现有合成2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛的工艺：

式(2)中，标号TM对应的化合物为2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有合成2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛的工艺，经多步反应而得到，路线长，消耗和废弃都较高，目的在于提供一种泊沙康唑中间体的合成方法，用到酶催化，条件温和，步骤缩短，减少物料消耗，废物也相对降低，降低生产成本，有利于工业化生产。

本发明通过下述技术方案实现：

一种泊沙康唑中间体的合成方法，所述泊沙康唑中间体为2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛(TM)，通过采用化合物(A)和甲酰基在有溶剂中进行缩合反应，将缩合反应物进行提纯处理制得固体化合物(B)；在有机溶剂中，在催化剂Rh-[(Ⅰ)-(R,R)-BDPCH]₂₄的作用下，所述化合物和还原剂硼氢化钠进行还原反应，将反应产物进行提纯处理后制备得中间体2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛(TM)；反应方程式为：

其中，催化剂Rh-[(Ⅰ)-(R,R)-BDPCH]₂₄为现有催化剂。

优选地，所述有机溶剂为甲醇、异丙醇、甲苯或四氢呋喃。

优选地，所述有机溶剂的体积是所溶解原料的体积的4～10倍。

优选地，所述有机溶剂的体积是所溶解原料的体积的5～6倍。

优选地，所述缩合反应的温度为20～25℃，反应时间为4～6h。

优选地，所述还原反应的温度为-10～20℃，反应时间为3h。

优选地，所述还原反应的温度为5～15℃。

优选地，所述催化剂的添加量为原料化合物(B)的物质的量的1％。

优选地，将所述缩合反应产物进行提纯处理步骤依次包括：

先在低于50℃温度条件下减压浓缩至无溶剂蒸出；

然后向减压后的体系加入乙酸乙酯，在20～25℃温度条件下搅拌，抽滤；再用乙酸乙酯进行洗涤操作，合并乙酸乙酯滤液；

在低于40℃温度条件下将所述滤液减压浓缩至乙酸乙酯蒸干；

浓缩后的体系中加入石油醚，在20～25℃温度条件下搅拌，析出固体，进行抽滤操作，然后用石油醚洗涤滤饼；

将所述滤饼进行真空干燥，制得白色固体化合物(B)。

优选地，将所述还原反应产物进行提纯处理步骤依次包括：

首先向还原反应产产物中滴加入丙酮，在低于50℃温度条件下加压浓缩至无溶剂蒸出；

向所述浓缩液中加入水和甲基叔丁基醚，在10～20℃温度条件下进行搅拌，待分液后形成水相和有机相；

先向水相加入甲基叔丁基醚搅拌，10～20℃温度条件下进行搅拌，待进一步分液形成水相和有机相；