[发明专利]艾日布林中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种艾日布林中间体及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式II所示的化合物，其中，X为卤素或者类卤素基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基，更优选为碘；R¹，R²为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团，独立的为C_1‑10烷基氧基或C_1‑10烷基巯基，或者R¹，R²联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛结构。R¹，R²优选为环状缩醛或环状硫缩醛取代基，更优选为取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构。本发明还特别涉及一种如式II所示的化合物的制备方法，该方法具有反应条件温和，选择性高，易于纯化，合成成本低廉等优点，适于大规模生产。

技术领域

本发明涉及艾日布林中间体的制备方法。

背景技术

艾日布林(如式I所示)是对海洋天然产物Halichondria okadai中提取的大环内酯类化合物halichondrin B进行结构优化的衍生物，是一种软海绵素类微管动力学抑制剂。自从2010年11月15日FDA首次批准甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者以来，卫材公司积极拓展艾日布林的新适应症。2016年1月28日FDA批准其用于二线治疗不能手术切除或转移性脂肪肉瘤，成为全球首个可显著延长晚期软组织肉瘤患者生存的新型抗癌药。目前该药已获批用于全球60多个国家的转移性乳腺癌的治疗，以及美国、日本和欧盟批准用于不可切除性或转移性软组织肉瘤。此外，卫材于也在2016年8月向中国食品和药品监督管理总局提交了Halaven治疗局部晚期或转移性乳腺癌的新药申请。近期的非临床研究和转化研究表明，除了具有抗有丝分裂效果外，Halaven在晚期乳腺癌肿瘤组织中还能够诱导肿瘤血管重塑、提高肿瘤核心区域的血管灌注和渗透性、降低肿瘤微环境缺氧程度。此外，Halaven还能改善上皮细胞状态，降低乳腺癌细胞的迁移能力。

艾日布林分子结构复杂，含有40个碳原子，其中19个碳原子具有手性中心，目前的市场药物供应只能通过全合成的途径来实现，路线非常复杂，因此对合成路线设计和合成工艺开发存在非常大的挑战，尤其需要对各个手性中心进行精确地高选择性控制。

目前对艾日布林的合成主要是通过对复杂程度相当的三个中间体进行汇聚式合成来实现的，如式II所示的手性化合物是其中的一个关键中间体，对化合物II的合成已吸引了众多化学家的兴趣。

卫材公司在专利WO2005118565A1中揭示了两条合成路线。第一条从二氢呋喃出发(Synlett 2013，24，327)，整个合成路线中反应立体选择性很差，需要在两个阶段进行手性HPLC制备分离，才能得到合格的光学异构体，无法进行大规模生产。第二条路线从D-奎尼酸出发(Angew.Chem.Intl.Ed.2015，54，5108)，直线步骤长达27步，而且原料D-奎尼酸成本较高。

美国哈佛大学Kishi教授领导的课题组分别开发了经过两次或者三次NHK反应为关键步骤的合成方法(Org.Lett.2002，4，4435；Org.Lett.2009，11，4520；J.Am.Chem.Soc.2009，131，15636)，虽然在一定程度上减少了反应步骤，但也存在较多工业上的放大难度。首先NHK反应对水和空气敏感程度非常高，需要极其严格的无水无氧操作环境，反应的重现性较差，对技术人员的合成能力要求较高，越多的NHK反应操作将对工艺放大的稳定性带来越多的风险。其次，为了在不同的NHK反应中控制相应的手性中心，需要特殊合成不同的手性配体，无疑增加了非线性的实验步骤。