[发明专利]提高环丙沙星溶解度的苯二甲酸药物共晶体的制备方法及结构

说明书

技术领域

本发明涉及药物共晶技术领域，具体地是提供一种环丙沙星分别与三种苯二甲酸异构体(邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸)的药物共晶体及制备方法。所述共晶对提高环丙沙星的溶解性、稳定性等具有较好的效果，对喹诺酮类药物领域的发展有一定的指导意义。

技术背景

氟喹诺酮(Fluoroquinolones,FQs)是氟取代的喹诺酮化合物，属化学合成抗菌药，为20世纪70年代后期发展起来的第三代喹酮诺类药物。因具有抗菌谱广、抗菌作用强、易被人体吸收等优点而成为目前临床应用最多的喹诺酮类药物。但是大部分FQs都存在着一个共性问题——溶解度差，它们的药用盐被广泛应用于提高原料药的溶解性，来改善它们的物理性质，其中绝大多数是通过形成盐酸盐来实现的，而盐酸盐药物的滥用也已成为业界诟病(C.C.Sun,Expert Opinion on Drug Delivery,2013,10,201-213)。

环丙沙星(Cf)，分子式为C₁₇H₁₈FN₃O₃，白色结晶性粉末，是人工合成的一种氟喹诺酮类两性离子广谱抗菌药物，在临床上广泛应用于治疗各种细菌感染，但是由于水溶性较差，目前工业上普遍采用的增大溶解度的方法是制成盐酸盐，但过量摄入盐酸盐会对人体造成不良影响，因此通过改变药物的固态形式来提高环丙沙星的溶解性非常必要。

环丙沙星分子中,羧基、喹诺酮基团上的羰基与哌嗪基团上的氮原子可以形成氢键。羧酸与羰基氧可形成分子内氢键，哌嗪基团的氮原子可作为氢键受体与API形成氢键，六元环中也存在着π-π共轭体系，因此环丙沙星成键类型主要是(O-H…O和N-H…O)，在选择共晶试剂时也应选择具有羧基或酰基官能团的药品。

本专利选择邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸作为共晶试剂，和环丙沙星形成新型共晶体及其制备工艺，这样可以改善药物的稳定性、溶解度等物理化学性质、提高药效和生物利用度。

发明内容

本发明的目的是公开一种新型环丙沙星药物共晶体。本发明所选用原料药环丙沙星作为药物活性组分(active pharmaceutical ingredient,API)，分别以邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸为共晶体(cocrystalformers)，从而得到新型结构的有机药物共晶。该系列药物共晶体稳定性好，制作方法简单易行，收率高，可重现性好，有利于工业化生产。

为达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：

本发明所述药物共晶体的原料中，环丙沙星与邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸形成的药物共晶体化学结构分别如式a、b、c所示。

本发明的药物共晶体可以采用如下工艺制备，该制备方法包括以下步骤：

将计量的环丙沙星和苯二甲酸溶于一定体积比的水和甲醇中(为促进环丙沙星的去质子化，加入1mL0.1mol/L的NaOH溶液)，混合并搅拌15min，过滤，静置。数周后即可得到环丙沙星苯二酸盐无色晶体1-3。

作为对上述工艺的限定，本发明所述步骤中所述甲醇水溶液中甲醇和水的体积比为1:1～1:2；所述的环丙沙星和甲醇水溶液中水的质量比为1:60～1:180。

采用上述技术方案后，本发明的有益效果是：

邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸几乎不溶于水，但在甲醇中溶解度较大，环丙沙星与苯二甲酸形成共晶的制备方法为溶剂挥发法，本发明本发明采用溶剂挥发法合成了环丙沙星药物共晶，所需的反应设备简单，操作简单易行，可重现性好，且制备得到的共晶具有热稳定性好，产率高等优点，有望工业化生产。

附图说明

图1是环丙沙星和邻苯二甲酸共晶体的分子结构图；

图2是环丙沙星和间苯二甲酸共晶体的分子结构图；

图3是环丙沙星和对苯二甲酸共晶体的分子结构图；

具体实施方式

本发明将就以下实施例作进一步说明，但应了解的是，这些实施例仅为例示说明之用，而不应被解释为本发明实施的限制。

1、环丙沙星和苯二甲酸共晶体的合成：

实施实例1