[发明专利]一种溴芬酸钠有关物质及其制备方法

说明书

本发明提供一种溴芬酸钠有关物质的结构及其制备、纯化方法，该溴芬酸钠有关物质具有式I化合物的结构，制备方法步骤包括：步骤(1)：7‑(4‑溴苯甲酰基)‑1氢‑吲哚与N‑溴代酰胺反应、2‑甲氧基乙醇反应，生成中间体‑式III化合物：3‑溴‑2‑(2‑甲氧基乙氧基)‑7‑(4‑溴苯甲酰基)‑1氢吲哚；步骤(2)：中间体‑式III化合物在酸性条件下与7‑(4‑溴苯甲酰基)二氢吲哚‑2‑酮(式IV化合物)反应生成式I化合物。本发明的有益效果是：式I化合物的结构式、制备及纯化方法，对于溴芬酸钠成品的质量分析有重大意义。该制备方法工艺简便，所用试剂廉价易得，对环境污染小，产物纯度较高。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种溴芬酸钠有关物质及其制备方法。

背景技术

溴芬酸钠(Bromfenac sodium sesquihydrate，化学名：2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠倍半水合物)是一种非甾体抗炎药，能抑制环氧合酶介导的前列腺素类炎症介质的合成，具有强力消炎镇痛作用。溴芬酸钠滴眼液由日本千寿制药株式会社开发，于2000年在日本上市，商品名BRONUCK，为5ml/支的0.1％溴芬酸钠眼用溶液。该药于2006年通过SFDA审批，在中国上市，用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗：眼睑炎、结膜炎、强膜炎(包括上强膜炎)、术后炎症等。对眼睛术后炎症的治疗效果显著；一日两次的用药方案，相比其他非甾体抗炎药滴眼液一般一日四次的给药方式，使用方便，病人依从性强；耐受性好，对眼内压无影响，眼部副作用发生率低。

已公开的溴芬酸钠的制备方法主要包括以下两种：(1)美国专利US 4126635和US4182774以2-氨基-4-溴二苯甲酮为起始原料，与甲硫基乙酸酯在特戊酰氯的催化下环合合成吲哚酮，再经催化氢化、水解得产物。

(2)文献J Med Chem 1984,27(11):1379-1388和欧洲专利EP 0221753以对溴苯甲腈和吲哚啉为原料，以三氯化铝和三氟化硼为催化剂进行傅克酰化，再经活性二氧化锰氧化、NCS氯代、酸解、碱水解生成溴芬酸钠。

方法一反应条件苛刻，起始原料不易；方法二则反应相对温和且原料廉价易得，故而工业上一般采用方法二进行溴芬酸钠原料药的制备，但方法二步骤繁琐。

我们结合方法一和方法二对溴芬酸钠的合成工艺进行改进，改进过程中发现，3-氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1氢-吲哚在酸性条件下水解生成7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2-酮的过程中，容易发生二聚，生成式I化合物。虽然该杂质在7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2-酮中含量较低，但使用现有技术难以分离纯化，且该杂质会在随后的反应过程中带入溴芬酸钠产品中，对于溴芬酸钠成品的质量分析至关重要。经研究发现滴眼液中存在该杂质会对眼睛造成不同程度的刺激，尤其会导致眼睛分泌物增加。

目前该杂质在国内外市场上均没有销售，也没有文献报道，因此，对该杂质的制备方法研究具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种溴芬酸钠有关物质的结构及其制备、纯化方法，通过该方法可以制备得到高纯度的溴芬酸钠有关物质。

所述溴芬酸钠有关物质具有式I化合物的结构。

本发明人以溴芬酸钠制备工艺，以式II化合物7-(4-溴苯甲酰基)-1氢-吲哚和式IV化合物：7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2-酮为原料，定向合成制备式I化合物，该方法操作简便，制备的式I化合物纯度较高，适合作为杂质标准品使用。

式I化合物的结构如下：

本发明式I合成路线如下：