[发明专利]基于癌症基因组和非特异性基因标签的药物重定位方法

说明书

本发明涉及基于癌症基因组和非特异性基因标签的大规模药物重定位方法。本发明首次揭示一种通过整合分析大规模、不同癌症类型的转录组数据，来提取无组织来源背景的单个人类编码基因突变的表达谱核心标签的方法。基于核心标签，本发明首次提供了针对人体内环境的、非以往基于模式动物或细胞的、可以全面覆盖8,000多个人类基因组潜在药物靶基因的药物重定位方法，并首次设计了衡量药物‑靶基因相互作用特异性的定量指标，从而实现了大规模全面分析人类药物靶基因的药物重定位分析方法，为药物靶点设计和人类疾病的治疗提供新的途径。

技术领域

本发明属于生物信息学领域，更具体地，本发明涉及基于癌症基因组和非特异性基因标签的大规模药物重定位方法。

背景技术

目前的制药产业主要面临三大挑战。一，药物研发期间高昂的成本投入，与最终能有效用于临床的药物产出不成比例。二，环境的剧烈变化和人口老龄化趋势使得市场对于药物开发的需要与日俱增。三，目前的药物研发多基于细胞体外筛选和模式动物测试，但最终大多数对人体无效或有强副作用无法用于临床治疗。为了加速药物研发进程并减少风险，人们逐渐将目光转向药物重定位研究。著名的药物重定位案例包括：西地那非，用于治疗肺动脉高血压过高和勃起障碍；萨利多安，用于治疗麻风结节性红斑；以及视黄酸，用于治疗急性早幼粒细胞白血病。

通过计算机分析手段对药物基因组数据整合分析，已经在药物重定位研究中取得显著进展。与传统大规模实验筛选相比，利用已有数据的计算机分析弥补了其应用限制并且节省了巨大经济成本。

为了利用已有的药物基因组数据研究药物的靶向基因或疾病，人们同时着手建立了供分析单个基因或疾病状态的表达谱标签，然后与药物基因组数据相整合，以预测药物重定位。然而，据本发明人所知，能够高通量地同时分析全基因组基因靶点、并且基于真实人体内环境的药物重定位算法还未被实现。阻碍其开展的障碍有四。一，从现有的数据库去挖掘全基因组基因的表达谱标签，会面临数据平台不一致、数据批次差异等问题，使得无法进行统一量化分析。二，少量现存的统一化分析处理的开放数据没有覆盖所有基因靶点，如The Encyclopedia of DNA Elements(ENCODE)数据库仅包含430 个转录因子，相较于人类基因组约25,000个基因来说覆盖面太窄。三，现有的用于分析基因表达谱标签的数据多来源于遗传学实验数据，然而这些实验只能在细胞系或模式动物上开展，无法在人体实施，因而真正来源于人体的代表基因功能的表达谱标签尚未被获取。四，现有的所有数据都携带组织来源特异性背景，按传统常规方法分析得到的表达谱标签也会受此干扰。

从一个特定细胞、组织或疾病类型的样本中提取的基因表达谱标签，可以用于分析该特定生物学情况下的分子机制。然而，存在于这些基因表达谱标签中的组织来源背景，使其无法与其他组织来源的数据相整合。将两个不同组织来源的基因表达谱标签和药物处理数据一起分析时，无法判定算法预测的结果是由于其组织来源的差异导致的，还是来源于真实的药物和基因的靶定关系。又或者，人们可以限定只分析来源于同一细胞或组织的基因表达谱标签和药物处理数据，但这会大大限制可供研究的药物及靶基因的规模。

因此，还需要一些改进的手段来解决上述问题，给出切实可行的大规模药物重定位方法。

发明内容

本发明的目的在于提供基于癌症基因组和非特异性基因标签的大规模药物重定位方法。

在本发明的第一方面，提供一种基于多种癌症类型转录组数据整合分析、来构建无组织来源背景的单个人类编码基因突变的表达谱核心标签的方法，该方法包括：

(1)以癌症转录组数据库为基础，在多种癌症类型中分别获取基因Gx的各种基因突变类型的表达谱标签；在每一癌症类型中的该基因Gx的各种突变类型(通过与同组织来源正常组比较)，定义为该基因的不同表达谱核心标签；获得该基因的所有突变类型的表达谱核心标签合集；

(2)对于(1)定义的表达谱核心标签合集，消除组织来源背景；