[发明专利]一种三嵌段聚合物胶束的制备方法及其应用

说明书

本发明提供一种三嵌段聚合物胶束的制备方法，包括步骤：(1)壳寡糖与二硫代二丙酸在活化剂的作用下反应，得到第一中间体；(2)第一中间体与聚乙烯亚胺在活化剂的作用下反应，得到第二中间体；(3)第二中间体与咪唑丙烯酸在活化剂的作用下反应，得到所述三嵌段聚合物；(4)将步骤(3)中得到的三嵌段聚合物溶于水中，得到所述三嵌段聚合物胶束。三嵌段聚合物胶束具有优良的组织透过性以及增强渗透和滞留效应，从而具备天然的被动靶向作用，为纳米载体的开发提供了一种新的候选体系。

技术领域

本发明涉及聚合物技术领域，尤其涉及一种三嵌段聚合物胶束的制备方法及其应用。

背景技术

目前，肿瘤的治疗已成为亟待解决的全球性难题，在临床治疗中通常采取化疗手段进行治疗，对患者的身体状况有不同程度的不良影响，容易出现呕吐、掉发等不良反应，易产生耐药性，现已上市的白蛋白纳米粒等造价昂贵，肿瘤靶向性不理想，不能快速而有效的释放所负载的药物或基因，而且化疗手段易产生多药耐药、肿瘤无法切除干净、肿瘤的快速侵袭和转移等不良现象。聚合物胶束作为一种新型的药物载体，在医药等众多领域均显示出巨大的应用潜力，具有独特优势，其中比较突出的是较高的稳定性和较好的生物相容性，能增加难溶药物的溶解性，可作为基因的有效载体，降低毒副作用，具有被动和主动靶向作用，提高药物疗效。根据肿瘤微环境特点(如肿瘤细胞内外pH值、谷胱甘肽浓度、活性氧浓度、温度变化等)，一些智能化聚合物胶束可在肿瘤细胞内发生刺激性响应，从而使结构破坏，释放所负载的化疗药物或基因，如Genexol-PM已成功上市，另外也有多种聚合物胶束化疗制剂正处于临床研究中。

大部分化疗药物水溶性差，对肿瘤部位缺乏选择性，对正常组织或器官具有较强的毒副作用；如今，已出现使用siRNA通过干扰细胞内基因的表达来逆转肿瘤的多药耐药、加速凋亡、极易转移等现象，但是siRNA分子量较大，负电荷较强，极易被核酸酶降解等缺点，因此，选择合适的基因/药物载体十分重要。非病毒载体中由于阳离子聚合物其稳定性好，制备成熟，结构可调易控，且方便修饰等已成为基因药物或抗肿瘤药物的主要载体。报道的阳离子聚合物种类很多,如聚乙烯亚胺(PEI)、聚酰胺、多聚赖氨酸、壳聚糖等。其中聚乙烯亚胺和聚酰胺表面有丰富氨基，可制备正电荷纳米粒子，与带负电荷的细胞膜相互作用，增加肿瘤细胞对载体的摄取，但该类聚合物通常具有较高的细胞毒性,一定程度上限制了其应用。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种优良的组织透过性和滞留效应三嵌段聚合物胶束，以及该胶束在治疗肿瘤药物中的应用。

本发明的三嵌段聚合物胶束的制备方法，包括以下步骤：

(1)壳寡糖(CSO)与二硫代二丙酸(-ss-)在活化剂的作用下反应，得到第一中间体壳寡糖-二硫代二丙酸(CSO-ss-)。

(2)步骤(1)中得到的第一中间体与聚乙烯亚胺(PEI)在活化剂的作用下反应，得到第二中间体壳寡糖-二硫代二丙酸-聚乙烯亚胺(CSO-ss-PEI)。

(3)将步骤(2)中得到的第二中间体与咪唑丙烯酸(UA)在活化剂的作用下反应，得到式(Ⅰ)的三嵌段聚合物壳寡糖-二硫代二丙酸-聚乙烯亚胺-咪唑丙烯酸(CSO-ss-PEI-UA)。

其中，n＝18-32，m＝232-233；

(4)将步骤(3)中得到的三嵌段聚合物溶于水中，得到所述三嵌段聚合物胶束。

其中，步骤(1)中：

反应温度为30-45℃，优选40℃。

反应在溶剂中进行，溶剂为水、DMF、甲醇、氯仿和丙酮中的一种或几种，优选水和DMF。

反应时间为10-16h，优选12h。

CSO与二硫代二丙酸的质量比1:2-3。