[发明专利]一种依碳氯替泼诺的合成方法

说明书

本发明提供一种依碳氯替泼诺的合成方法，该方法包括以下步骤：(1)化合物I在碱性条件下发生酸酐水解反应，然后在酸性条件下，得到化合物II；(2)在碱性条件下，化合物II与二氯甲烷反应，得到化合物III，即依碳氯替泼诺。本发明的有益效果是：本发明优化了依碳氯替泼诺的制备工艺，在氯甲基化时加入碱性催化剂，使用二氯甲烷作为氯甲基化试剂即可生成依碳氯替泼诺，大大降低了成本。本工艺条件温和，所用试剂易得，且简化了操作步骤，收率提高，而且更加环保，适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于化学医药领域，尤其是涉及一种一种依碳氯替泼诺的合成方法。

背景技术

依碳氯替泼诺(Loteprednol etabonate)是由Pharmos Corp.公司开发的一种新型皮质激素甾体类抗炎药物，是根据“软药”原理设计而成的,其化学名为17α-乙氧羰基氧基-11β-羟基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸氯甲基酯，结构如下：

FDA于1997年批准在美国首次上市，2000年又在英国上市。本品是新型药物-软药(soft drug)的典型代表，被称为软药皮质激素甾体药物，可用于治疗眼睑和球结膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前节的炎症等对皮质类固醇敏感性的炎症。目前临床上局部使用糖皮质激素可明显减轻眼表炎症，但副作用较多，不能长期应用，本品滴眼后可迅速代谢为无活性产物，降低了系统毒性，可将糖皮质激素的不良反应减到最少，其抗炎作用比泼尼松龙更强。依碳氯替泼诺是第一个特别适用于手术后眼部症状的药物。

依碳氯替泼诺合成方法，一般都会以泼尼松龙为起始物，经氧化反应得到11β，17α-二羟基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β羧酸，经酯化得到17α-乙氧羰基-雄甾-1,4-二烯-3,11-二酮-17β-羧酸乙基碳酸酐，再水解为17α-乙氧羰基氧基-雄甾-1,4-二烯-3,11-二酮-17β-羧酸钠或羧酸。最后在氯甲基化试剂--氯碘甲烷、氯溴甲烷、氯磺酸氯甲酯得到依碳氯替泼诺。上述氯甲基化试剂均具有刺激性并有害环境，例如氯溴甲烷具有刺激性，容易被人体吸入造成伤害，对环境也有危害，对水体和土壤可造成污染，容易在生物体中蓄积。

专利US4996335、US4710495、WO200403982717、WO03072592、CN1224429及陈爱军的《依碳氯替泼诺的合成工艺改进》中，以2.7-6.5倍当量的氯碘甲烷作为氯甲基化试剂，收率53％-86.7％，氯碘甲烷价格昂贵，且用量较大，成本高；专利CN201180008214和CN103391945以氯溴甲烷为氯甲基化试剂，用量约为5倍当量，收率24％，该方法氯溴甲烷用量较大，且该方法收率过低；专利CN103183714以及文献“Steorid Biochem MOL BIOL,1991,38(2)：149-154”以1.6倍当量氯磺酸氯甲酯作为氯甲基化试剂，收率106％，该方法虽然收率高，但氯磺酸氯甲酯具有强烈刺激性，毒性较大，不适用于大规模生产；专利CN103249716使用(氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍三氟甲磺酸盐或氯甲基)(苯基)(2,3,4,5-四甲基苯基)锍四氟硼酸盐作为氯甲基化试剂，收率88％-135％，该方法所用试剂不易获得，给实际生产带来不便；专利CN1224429以3.75倍当量的氯代硫酸氯甲酯为氯甲基化试剂；专利US4710495以1.1倍当量氯甲基氯代硫酸盐作为氯甲基化试剂。因此现有方法生产成本高，反应体系复杂，生成较多杂质，后处理繁琐。其中所用氯甲基化试剂氯碘甲烷较昂贵，1kg的价格为五千元左右；且该方法中对氯碘甲烷的用量较大，通常在4摩尔当量，因此造成依碳氯替泼诺的制备成本非常高。

发明内容

本发明公开了一种一种依碳氯替泼诺的合成方法，以便宜易得的化合物I为起始物，得到17α-乙氧羰基氧基-1,4-二烯-3-氧代-雄甾-11羟基-17β-羧酸，再经氯甲基化步骤得到依碳氯替泼诺。本工艺条件温和，均在室温下操作，且简化了操作步骤，收率提高。

本发明的技术方案是：