[发明专利]一种预防和治疗荨麻疹的药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可作为CCR10抑制剂的杂环化合物，其可用作皮肤病特别是荨麻疹的预防和治疗药剂。

背景技术

荨麻疹俗称风团、风疹块，是皮肤黏膜较为常见的过敏性疾病，主要是皮肤黏膜暂时性血管通透性增加而发生的局限性水肿。荨麻疹可伴以明显的剧烈瘙痒和搔抓。此病的皮疹表现就像人接触了植物荨麻，所导致的皮肤损害相似，故称其为荨麻疹。荨麻疹的发生没有明显的种族及性别差异，各年龄阶段均可发生。

荨麻疹的诱因很多，常见的病因有食物(如鱼、虾、蛋类、奶类或其它富于蛋白类食物)、药物(如青霉素、痢特灵、血清、疫苗等)、细菌(如扁桃体炎、鼻旁窦炎、慢性阑尾炎等)、病毒(如肝炎、上呼吸道感等)、寄生虫及真菌感染，精神因素(如情绪紧张)、动物及植物因素(如吸入动物的皮屑、羽毛或花粉等)，物理及化学因素(如冷热，日光，摩擦及压力，机械性刺激或某些化学物质)以及患某些皮肤或全身性疾病，内分泌疾病等，均可引起荨麻疹的发生。心血管疾病的直接风险因素是与动脉壁增厚有关的动脉粥样硬化。氧化的低密度脂肪蛋白(即LDL)胆固醇在动脉壁内的巨噬细胞等中的累积导致斑块形成，引起这种增厚(Ross,R.,Annu.Rev.Physiol.1995,Vol.57,p.791-804；Steinberg,D.,J.Biol.Chem.1997,Vol.272,p.20963-20966)。该斑块动脉粥样硬化抑制血流并促进血栓形成。

按病程分类，荨麻疹可分为急性和慢性，前者经数天或数周可治愈，后者则反复发作持续数月。急性荨麻疹常是急性发作，全身瘙痒、风团、皮疹，可伴高烧，严重者血压下降甚至休克，病程1～2周内自然痊愈。慢性荨麻疹的发病约占荨麻疹的2/3，风团反复发生，时多时少，常经年累月不愈，可达2个月以上，大多数患者找不到病因。

趋化因子是一系列具有强的趋化活性并由约70-120个氨基酸构成的小型炎性细胞因子家族，是从广泛的各种细胞释放的细胞因子。趋化因子家族最初由氨基酸序列中的4个保守的半胱氨酸残基定义，即根据N端一侧上第一对半胱氨酸(两个残基)的构型分类成CXC-趋化因子家族和CC-趋化因子家族两个亚家族。已报道了作为CC-趋化因子家族所结合的趋化因子受体的10种受体，即，可以与MIP-1α、MIP-1β、MCP-3、RANTES等结合的CCR1，可以与MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4等结合的CCR2A和CCR2B，可以与嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子-2、RANTES、MCP-2、MCP-3等结合的CCR3，可以与TARC、MDC等结合的CCR4，可以与MIP-1α、RANTES、MIP-1β等结合的CCR5，可以与LARC等结合的CCR6，可以与ELC、SLC等结合的CCR7，可以与I-309等结合的CCR8，可以与TECK等结合的CCR9，以及可以与CTACK、MEC等结合的CCR10(Nature Reviews Immunology，2002年，第2卷，106页)。

由于已报道趋化因子受体参与各种疾病，因此预期调节趋化因子受体活性的药物将是各种疾病的治疗药物。作为涉及趋化因子受体的疾病，已知的有炎性疾病例如哮喘、鼻炎、皮炎、变态反应性疾病等，免疫调节疾病和障碍，自体免疫疾病例如类风湿性关节炎、红斑狼疮、系统性硬皮病、干燥综合征、乳糜泻病等，等等。已报道，这些疾病的发作涉及趋化因子受体例如CCR1、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9和CCR10以及作为CXC-趋化因子家族的受体的CXCR3和CXCR4等。最重要的是，作为涉及CCR4、CCR8、CCR9和CCR10等的疾病，已知的有皮肤病等。

作为涉及趋化因子受体的皮肤病，已知的有荨麻疹、药疹、接触性皮炎、花粉病皮炎、银屑病、特应性皮炎、湿疹、多形性红斑、红斑狼疮、疥疮等。在这些皮肤病中，各种趋化因子在皮肤中高表达。

因此，存在对于在涉及趋化因子受体的皮肤病如荨麻疹等病中控制这些趋化因子受体的活性的新药物的需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种可作为药剂用于皮肤病特别是荨麻疹的预防和治疗的化合物或其可药用盐，所述化合物具有CCR10受体抑制活性。

具体地，本发明涉及一种由式(I)表示的杂环化合物或其可药用盐：