[发明专利]一种3‑(4‑氰基‑1‑萘基)‑4‑卤代吡啶的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种3-(4-氰基-1-萘基)-4-卤代吡啶的制备方法及其应用。

背景技术

痛风是嘌呤类物质代谢紊乱，人体内核酸氧化分解和外源性摄入等产生的嘌呤增加后，会在肝脏进一步产生大量尿酸，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度持续增高导致尿酸盐结晶沉积软组织，引起组织异物炎性反应，即痛风。其发病前提是高尿酸血症，临床上表现为高尿酸血症、痛风性急性关节炎、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节炎畸形，常累及肾，引发慢性间质性肾炎和肾尿酸结石。目前，痛风的发病率正在迅速增加，已经逐渐发展为继高血压、高血脂和高血糖后第四种代谢性疾病。

痛风的临床治疗以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主。急性发病期主要应用秋水仙碱、非甾体类抗炎药(止痛药)、激素，缓解期主要应用促进尿酸排泄药、抑制尿酸合成药。其中，秋水仙碱由于其有效剂量和中毒剂量相近，且不良反应多，故使用时应谨慎；大约有2％的患者对别嘌呤醇有过敏症状，临床表现为发热、皮疹、瘙痒等，一旦出现这些症状，应立即停药，并给予脱敏治疗；此外，丙磺舒等促进尿酸排泄的药物在促进尿酸排泄的同时，可引起尿酸盐晶体在尿路沉积，引发肾绞痛和肾功能损害。总体而言，痛风的治疗药物依然种类较少，数量有限，且许多药物不良反应较多、生物利用度低、耐受性差，故寻找高效、毒副作用小、从源头上阻断痛风发生的药物已是当前的研究重点。

近年来阿斯利康(AstraZeneca)及其子公司亚德生化(Ardea Biosciences Inc)研发了第一代尿酸盐转运体1(URAT1)抑制剂RDEA594，并在此基础上进行结构优化得到系列新的化合物，以RDEA3170为代表，其药效及URAT1的选择性均优于RDEA594，在治疗痛风方面具有更大的潜力。研究发现，RDEA3170体外对URAT1转运尿酸的抑制作用是苯溴马隆的3倍、是磺吡酮和丙磺舒的100倍。

现有文献中公开了多种RDEA3170类化合物的合成方法，其中式3所示化合物是其关键的中间体，结构式如下：

专利US20130281469A1中公开了关于化合物3的合成路线，以3-溴-4-氯吡啶和4-氰基萘硼酸为原料经铃木反应(即Suzuki偶联反应)制备得到化合物3：

上述路线中所用原料4-氰基萘硼酸极难获得，张宪生等在文献(《现代药物与临床》，第30卷，第10期，2015年10月，1179页-1184页)中报道了关于该原料的合成方法，通过1,4-二溴萘与氰化亚铜反应制备4-溴-1-萘甲腈，4-溴-1-萘甲腈在丁基锂作用下与硼酸酯反应从而得到4-氰基萘硼酸。由于1,4-二溴萘中两个溴的活性相同，反应副产物多，分离困难；此外，反应中使用高毒性的氰化亚铜试剂，不利于安全生产，不适合工业化。

鉴于RDEA3170的药用价值，寻找一条安全、简便、易操作、适合工业化生产的3-(4-氰基-1-萘基)-4-卤代吡啶的制备方法是非常有必要的。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述缺陷，本发明提供一种安全、简便、易操作、适合工业化生产的3-(4-氰基-1-萘基)-4-卤代吡啶的制备方法。

本发明的一个目的是提供一种3-(4-氰基-1-萘基)-4-卤代吡啶(化合物3)的合成方法，具体为化合物1经重氮化后与化合物2进行偶联反应制备化合物3：

其中，X代表卤素；优选的，X代表溴或者氯。

所述化合物1与化合物2的摩尔当量比优选为1.2-2.0:1.0，更优选为1.5:1.0；

所述重氮化在亚硝酸酯和亚硝酸盐或者在强酸和亚硝酸盐存在下进行；

所述亚硝酸酯包括亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异丙酯等亚硝酸烷基酯；优选的，所述亚硝酸酯为亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯。

所述亚硝酸盐包括亚硝酸钠、亚硝酸钾等常用碱金属盐。

所述强酸包括盐酸、硫酸等常用无机酸。

所述重氮化与偶联反应可通过一步反应完成。

所述偶联反应在极性非质子溶剂中进行，所述极性非质子溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、乙腈、二氯甲烷等常用有机溶剂；所述极性非质子溶剂优选为DMSO。