[发明专利]甲状腺激素T3和/或T4的单次剂量药物制剂

说明书

本发明涉及水‑醇溶液中的甲状腺激素三碘甲状腺氨酸或碘塞罗宁(T3)以及四碘甲状腺原氨酸或甲状腺素(T4)的口服使用的单次剂量的制剂，其在可挤压的和对其包含的挥发性物质的蒸发不透过的制药用容器中是物理和化学稳定的，使免受意外的或微生物污染，以及涉及实施它的相应手段。

本申请是国际申请日为2012年11月13日，中国国家申请号为201280055960.7，发明名称为“甲状腺激素T3和/或T4的单次剂量药物制剂”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及甲状腺激素T3和/或T4的药物制剂。特别地，本发明涉及适合于口服施用并且其特征在于高的物理、化学和微生物稳定性的水-醇溶液中的甲状腺激素T3和T4的药物制剂。本发明还涉及所述药物制剂在治疗由激素T3和/或T4缺乏引起的病症中的用途。

背景技术

甲状腺激素三碘甲状腺氨酸或碘塞罗宁(T3)以及四碘甲状腺原氨酸或甲状腺素(T4)响应于垂体腺激素TSH而由甲状腺的滤泡细胞分泌，其产物反过来被下丘脑激素TH调节。甲状腺激素的分泌遵循昼夜节律；T3和T4的最高水平在夜间和早上的凌晨达到。

T3和T4对于儿童的正常身体生长以及对于各种器官尤其是骨骼的成熟是必不可少的，并且调节成人的新陈代谢活性，影响每个器官和组织的功能。特别是，T3和T4增加静止时的氧消耗，提高基础代谢，体温和日常的卡路里需求。它们调节碳水化合物代谢，促进肝糖分解和糖质新生，以及增加参与葡萄糖氧化的酶的活性。甲状腺激素参与脂类分解和脂肪生成，调节蛋白合成，对肌肉行使营养作用，并影响心血管系统。

甲状腺激素对于心脏功能是必不可少的：它们增加心肌收缩性(正性肌力作用)，增加心率(正性变时作用)以及增加静脉回流到心脏。

总之，甲状腺激素的作用在低剂量主要是合成代谢的，而它们在高剂量具有分解代谢作用。在生理缺乏甲状腺激素的状况下，如在原发性和继发性甲状腺功能减退的情况下，需要基于T3和/或T4的治疗，像这样的或以钠盐或水合物的形式施用。

用甲状腺激素的治疗持续患者的整个生命，并且剂量学(施用的剂量和频率)根据患者的响应定制。T3和T4的初始剂量通常较低。然后逐渐增加所述剂量直到临床评价和实验室测试显示最佳响应。选择剂量是关键的方面：低剂量导致较差的响应，而过多的剂量可产生甲状腺机能亢进的中毒症状比如心动过速、出汗、体重减轻、神经质、腹泻、由于破骨细胞激活的骨吸收，以及心脏问题。

因此对于患者来说能够指望剂量准确性方面的可靠的剂型很重要。

T3和T4激素的口服药物形式以固体形式(常规片剂和软胶胶囊)和以滴剂的液体口服形式供应出售。这种最新的药物形式使得所述激素立即可用于胃肠吸收，并通常由具有滴管的单一的多次剂量的玻璃溶液中的溶液组成。滴管的使用使得难以测量准确分发的溶液体积，和因此施用的剂量。例如，如果使用具有100μg/mL浓度的T4溶液，那么可施用3.5至200μg之间的T4剂量。假定每滴(大约35μL)含有3.5μg的T4，那么最大剂量200μg的施用需要不少于57滴被分发(2mL)。而且，分发的滴剂的体积不能精确地重复。滴管的使用可能因此不能保证必要的剂量准确性，其由以各种各样的剂量可得以允许最佳的个体化治疗的其他形式的施用比如片剂或软胶囊提供。

剂量的不确定的准确性对于具有小的治疗窗的药物比如甲状腺激素，特别是在特定的患者群(儿童和老年人)中是一个特别重要的问题。在T3和/或T4的液体药物形式的情况下，很明显，单次剂量药物包装的市场上的可得性满足了清楚的治疗要求。

在所述液体药物形式(溶液、乳剂和混悬剂)和半固体形式(乳膏剂、软膏剂和糊剂)，用于药物的剂型成分通常以高蒸汽压的方式使用，比如醇类，或惰性气体，比如氮气，可充当活性成分的溶剂存在于制成品中或作为防腐剂，并且还可与以药物形式存在的其它成分协同，促进制成品的物理和化学稳定性。