[发明专利]抗体制剂和方法

说明书

用于预防或治疗淀粉样变性(包括AA淀粉样变性和AL淀粉样变性)的抗体制剂和方法。

本申请是申请日为2012年10月25日、申请号为201280052471.6、发明名称为“抗体制剂和方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请

要求2011年10月25日提交的美国临时申请No.61/551,406(其通过引用整体并入本文)的优先权。

技术领域

本发明属于免疫学和医学的技术领域。

发明背景

淀粉样变性是描述特征在于病理形式的淀粉样蛋白的存在的许多疾病的一般术语，所述疾病通常牵涉蛋白质原纤维(fibril)的细胞外沉积，这形成了许多“淀粉样蛋白沉积物”或“淀粉样蛋白斑块”，这可在局部部位发生或全身性发生。这些沉积物或斑块主要包含天然存在的可溶性蛋白质或肽，所述蛋白质或肽在多个组织部位中装配成直径为10-100μm的广泛不溶的沉积物。沉积物通常包含直径约10-15nm的原纤维的侧向聚集物。淀粉样蛋白原纤维，当用刚果红染料染色时，在偏振光下产生特征性苹果绿双折射。通常地，这些沉积物的原纤维组分是各种形式的淀粉样蛋白疾病的鉴定性特征。

形成斑块沉积物的肽或蛋白质通常从更大的前体蛋白质产生。更具体地，淀粉样蛋白聚集物例如原纤维沉积物的发病机制通常牵涉“异常”前体蛋白至聚集成反向平行β折叠片的片段的蛋白水解切割。

全身性淀粉样变性是由错误折叠的蛋白质的组织沉积引起的一组复杂的疾病，所述疾病导致进行性器官损伤。最常见的类型，AL淀粉样变性或原发性淀粉样变性，牵涉由产生错误折叠的免疫球蛋白轻链的克隆性浆细胞引起的血液学障碍。浆细胞过度产生错误折叠的轻链导致异常AL蛋白(淀粉样蛋白)在具有AL淀粉样变性的个体的组织和器官中沉积。AL淀粉样变性的临床特征包括一组症状和器官功能障碍，其可包括心脏、肾和肝功能障碍、胃肠受累、神经病和巨舌症。然而，促淀粉样变性的免疫球蛋白轻链籍以导致器官功能障碍的机制尚未被良好表征，据猜测，淀粉样蛋白沉积物和原纤丝(prefibrillar)聚集物可促成在AL淀粉样变性患者中观察到的对器官的细胞毒性作用。AL淀粉样变性是其自身的疾病实体，虽然AL淀粉样变性可在小亚组(达到15％)的多发性骨髓瘤患者中同时存在。

AL淀粉样变性是罕见障碍，其发病率据估计为8/1,000,000人。在美国每年仅报告1200至3200例AL淀粉样变性的新案例。2/3的AL淀粉样变性患者是男性，少于5％的患者年龄在40岁以下。AL淀粉样变性的病因和来源仍然知之甚少。

AL淀粉样变性患者的现有疗法的目的在于，减少或消除骨髓障碍，即负责产生轻链的浆细胞，从而限制或停止淀粉样蛋白的产生。最具侵入性的治疗选择包括，对可耐受其的患者进行干细胞移植和高剂量化学疗法。其它治疗方案包括，通常用于治疗血液肿瘤的药物例如美法仑，泼尼松，地塞米松和蛋白体抑制剂例如硼替佐米的组合，以试图减少轻链产生。目前尚没有经批准的、直接靶向促淀粉样变性的蛋白的潜在毒性形式的AL淀粉样变性的治疗。

不同形式的全身性淀粉样变性，AA淀粉样变性或继发性淀粉样变性，由于其它疾病例如慢性炎性疾病(例如，类风湿性关节炎和强直性脊柱炎)或慢性感染(例如，肺结核或骨髓炎)而“继发性地”发生。在继发性淀粉样变性中，沉积的淀粉样蛋白为淀粉样蛋白A，来源于急性期蛋白血清淀粉样蛋白A。继发性淀粉样变性的治疗涉及治疗基础性疾病。

因此，存在对直接靶向病理性淀粉样蛋白原纤维的、治疗AA淀粉样变性和AL淀粉样变性的疗法的需要。本发明提供了2A4和7D8抗体以及其嵌合和人源化形式的药物制剂，其由于AL和AA淀粉样蛋白的病理形式的共有的免疫原性表位，而显示对这些蛋白的高亲和力结合。

发明概述